AlphaProteo: AI ที่สร้างโปรตีนใหม่สำหรับงานวิจัยชีววิทยาและสุขภาพ

• ปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนเป็นตัวกำหนดกระบวนการทางชีววิทยาสำคัญ เช่น การเติบโตของเซลล์และการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน และ AlphaProteo คือระบบ AI แรกของ Google DeepMind ที่มุ่งทำให้การออกแบบตัวจับชนิดใหม่เพื่อปรับแต่งปฏิสัมพันธ์เหล่านี้เป็นอัตโนมัติ
• เมื่อป้อนโครงสร้างของโปรตีนเป้าหมายและตำแหน่งการจับที่ต้องการ ระบบจะสร้างโปรตีนตัวเลือกจากแพตเทิร์นที่เรียนรู้จาก Protein Data Bank และโครงสร้างที่ AlphaFold ทำนายไว้มากกว่า 100 ล้านรายการ
• ในการทดลองกับโปรตีนเป้าหมาย 7 ชนิด ระบบมี อัตราความสำเร็จและความแรงในการจับ สูงกว่าวิธีที่ดีที่สุดเดิม และในบางเป้าหมายให้ผลลัพธ์ที่แรงกว่าตัวจับที่เคยผ่านการปรับแต่งมาแล้ว
• สำหรับ BHRF1 ตัวเลือก 88% จับได้ในการทดสอบในห้องปฏิบัติการ และถูกนำเสนอว่าเป็นกรณีแรกที่เครื่องมือ AI ออกแบบโปรตีนที่จับกับ VEGF-A ได้สำเร็จ
• มีศักยภาพสูงในการลดเวลาทดลองโปรตีนตัวจับขั้นต้น แต่ยังมีเป้าหมายยาก ๆ เหลืออยู่ เช่น ความล้มเหลวกับ TNFɑ จึงต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติมและการปรับปรุงทางวิศวกรรมชีวภาพก่อนนำไปใช้จริง

---

การออกแบบโปรตีนตัวจับที่ AlphaProteo มุ่งเป้า

• กระบวนการทางชีววิทยาตั้งแต่การเติบโตของเซลล์ไปจนถึงการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน พึ่งพาปฏิสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนอย่างมาก
• เครื่องมือ ทำนายโครงสร้างโปรตีน อย่าง AlphaFold ช่วยขยายความเข้าใจเกี่ยวกับปฏิสัมพันธ์ของโปรตีน แต่ยังไม่ได้สร้างโปรตีนใหม่เพื่อปรับแต่งปฏิสัมพันธ์นั้นโดยตรง
• AlphaProteo คือระบบ AI ของ Google DeepMind สำหรับออกแบบโปรตีนตัวจับใหม่ที่จับกับโมเลกุลเป้าหมายได้อย่างแข็งแรง
• ตัวจับเหล่านี้สามารถนำไปใช้ได้ในหลายด้านของการวิจัย
  • การพัฒนายาใหม่
  • การสร้างภาพเซลล์และเนื้อเยื่อ
  • การทำความเข้าใจและวินิจฉัยโรค
  • ความต้านทานของพืชต่อศัตรูพืช

ข้อมูลฝึกและวิธีการสร้าง

• AlphaProteo เรียนรู้จากข้อมูลโปรตีนจำนวนมากใน Protein Data Bank และ โครงสร้างมากกว่า 100 ล้านรายการ ที่ AlphaFold ทำนายไว้
• อินพุตคือโครงสร้างของโมเลกุลเป้าหมายและชุดตำแหน่งการจับที่ต้องการบนโมเลกุลนั้น
• เอาต์พุตคือ โปรตีนตัวเลือก ที่ออกแบบมาให้จับกับตำแหน่งที่ระบุ
• การออกแบบโปรตีนตัวจับที่แข็งแรงด้วยวิธีเดิมใช้เวลานาน และต้องอาศัยงานในห้องปฏิบัติการหลายรอบพร้อมการปรับแต่งความแรงในการจับ

ผลการทดลองกับโปรตีนเป้าหมาย 7 ชนิด

• AlphaProteo ออกแบบตัวจับสำหรับโปรตีนเป้าหมายหลากหลายชนิดที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ มะเร็ง การอักเสบ และโรคภูมิต้านตนเอง
  • โปรตีนไวรัสที่เกี่ยวข้องกับการติดเชื้อ: BHRF1, SC2RBD ซึ่งเป็น receptor-binding domain ของ spike protein ของ SARS-CoV-2
  • โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็ง การอักเสบ และโรคภูมิต้านตนเอง: IL-7Rɑ, PD-L1, TrkA, IL-17A, VEGF-A
• โปรตีนตัวเลือกที่สร้างแบบ in silico สำหรับเป้าหมายทั้ง 7 ชนิด จับกับโปรตีนที่ตั้งใจไว้ได้อย่างแข็งแรงในการทดสอบเชิงทดลอง
• เมื่อดูจากการทดสอบทั้งหมด มี อัตราความสำเร็จในการทดลอง สูงกว่าวิธีออกแบบที่ดีที่สุดเดิม และความแรงในการจับดีขึ้น 3–300 เท่า
• สำหรับ BHRF1 โมเลกุลตัวเลือก 88% จับได้สำเร็จในการทดสอบที่ Google DeepMind Wet Lab
• เมื่อพิจารณาเป้าหมายที่ทดสอบ ตัวจับของ AlphaProteo จับได้ แรงกว่าโดยเฉลี่ย 10 เท่า เมื่อเทียบกับวิธีออกแบบที่ดีที่สุดเดิม
• สำหรับเป้าหมาย TrkA ตัวจับของ AlphaProteo แข็งแรงกว่าตัวจับจากการออกแบบเดิมที่ผ่านการปรับแต่งเชิงทดลองหลายรอบ
• นี่เป็นครั้งแรกที่เครื่องมือ AI ออกแบบโปรตีนที่จับกับ VEGF-A ได้สำเร็จ

การตรวจสอบภายนอกและหน้าที่ทางชีววิทยา

• นอกเหนือจากการตรวจสอบแบบ in silico และการทดสอบภายใน wet lab แล้ว Google DeepMind ยังตรวจสอบตัวจับร่วมกับกลุ่มวิจัยจาก Francis Crick Institute
• การตรวจสอบมีส่วนร่วมจากกลุ่มวิจัยของ Peter Cherepanov, Katie Bentley, David LV Bauer
• พวกเขาทดลองเชิงลึกเพิ่มเติมกับตัวเลือกที่แข็งแรงบางส่วนในกลุ่มตัวจับ SC2RBD และ VEGF-A
• ปฏิสัมพันธ์การจับได้รับการยืนยันว่าคล้ายกับที่ AlphaProteo ทำนายไว้
• ตัวจับ SC2RBD บางตัวพบว่าสามารถป้องกัน SARS-CoV-2 และบางสายพันธุ์ไม่ให้ติดเชื้อในเซลล์ได้

ความล้มเหลวกับ TNFɑ และโจทย์ที่ยังเหลืออยู่

• AlphaProteo ไม่สามารถออกแบบตัวจับที่ประสบความสำเร็จสำหรับเป้าหมายที่ 8 คือ TNFɑ
• TNFɑ เป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคภูมิต้านตนเอง เช่น โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์
• จากการวิเคราะห์เชิงคำนวณ TNFɑ ถูกประเมินว่าเป็นเป้าหมายที่ออกแบบตัวจับได้ยากมาก และถูกเลือกมาเพื่อทดสอบ AlphaProteo อย่างเข้มข้น
• การทำให้จับได้อย่างแข็งแรงมักเป็นเพียงขั้นตอนแรกของกระบวนการออกแบบโปรตีนที่มีประโยชน์ต่อการใช้งานจริง
• ในกระบวนการวิจัยและพัฒนา ยังคงมี อุปสรรคด้านวิศวกรรมชีวภาพ เหลืออยู่

การพัฒนาอย่างรับผิดชอบและการใช้งานในอนาคต

• การออกแบบโปรตีนมีศักยภาพในวิทยาศาสตร์หลายด้าน ตั้งแต่การทำความเข้าใจสาเหตุของโรค การเร่งพัฒนาชุดตรวจวินิจฉัยเมื่อเกิดการระบาดของไวรัส การสนับสนุนกระบวนการผลิตที่ยั่งยืน ไปจนถึงการทำความสะอาดมลพิษในสิ่งแวดล้อม
• Google DeepMind กำลังพิจารณาความเสี่ยงด้านความมั่นคงชีวภาพ โดยร่วมมือกับผู้เชี่ยวชาญภายนอกและจัดทำแนวทางการแบ่งปันแบบเป็นขั้นตอน
• งานที่เกี่ยวข้องยังเชื่อมโยงกับความพยายามพัฒนาแนวปฏิบัติที่ดีของชุมชน รวมถึง AI Bio Forum ใหม่ของ NTI
• ต่อไปมีแผนจะทำงานร่วมกับชุมชนวิทยาศาสตร์เพื่อใช้ AlphaProteo กับปัญหาชีววิทยาสำคัญ และทำความเข้าใจข้อจำกัดของมัน
• Isomorphic Labs ก็กำลังสำรวจ การประยุกต์ใช้กับการออกแบบยาใหม่ ของ AlphaProteo ด้วย
• Google DeepMind ต้องการปรับปรุงอัตราความสำเร็จและความแรงในการจับของอัลกอริทึม AlphaProteo ขยายขอบเขตโจทย์การออกแบบที่จัดการได้ และพัฒนาเครื่องมือออกแบบโปรตีนที่ครอบคลุมยิ่งขึ้นร่วมกับนักวิจัยด้านแมชชีนเลิร์นนิง ชีววิทยาโครงสร้าง และชีวเคมี