ค้นพบยีนที่กำหนดขนสีส้มของแมว

• เบาะแสทางพันธุกรรมที่อธิบาย ขนสีส้มและลายสามสี ของแมวยังคงเป็นปริศนามานานกว่า 60 ปี และทีมวิจัยสองทีมได้ค้นพบการกลายพันธุ์เดียวกันโดยอิสระ
• ตัวเต็งสำคัญคือ Arhgap36 บนโครโมโซม X โดยเมลาโนไซต์ของแมวสีส้มสร้าง RNA ของยีนนี้มากกว่าแมวที่ไม่ใช่สีส้ม 13 เท่า
• การกลายพันธุ์นี้ไม่ใช่ลำดับที่เข้ารหัสโปรตีน แต่เป็น การขาดหายของช่วง DNA ควบคุม ที่อยู่ใกล้เคียง และจากจีโนมแมว 188 ชุด พบว่าแมวสีส้ม แมวสามสี และแมวลายกระดองเต่าล้วนมีการขาดหายแบบเดียวกัน
• ทีมวิจัยจาก Kyushu University ก็ยืนยันการขาดหายแบบเดียวกันในแมวจรและแมวเลี้ยงในญี่ปุ่น 24 ตัว รวมถึงจีโนม 258 ชุดจากทั่วโลก และพบว่าในบริเวณผิวหนังสีส้มของแมวสามสีมี Arhgap36 RNA มากกว่า
• งานวิจัยทั้งสองยังเป็น preprint ก่อนผ่านการประเมินโดยผู้ทรงคุณวุฒิ แต่ชี้ว่า Arhgap36 ที่เพิ่มขึ้นบ่งบอกถึงเส้นทางใหม่ที่เปลี่ยนเมลาโนไซต์ไปผลิตเม็ดสีแดงอ่อน โดยแยกจาก MC1r

---

พันธุศาสตร์สีขนที่ยังไขไม่ออกมานานกว่า 60 ปี

• เป็นที่ทราบกันมานานแล้วว่าแมวสีส้มส่วนใหญ่เป็นเพศผู้ ส่วนแมวสามสี (calico) และแมวลายกระดองเต่า (tortoiseshell) แทบทั้งหมดเป็นเพศเมีย
• การที่ลูกของแมวดำและแมวสีส้มที่มีหลายสีแทบจะเป็นเพศเมียเสมอ เป็นเบาะแสว่าความแปรผันของยีนที่ทำให้เกิดขนสีส้มหรือสีดำอยู่บน โครโมโซม X
• แมวเพศผู้ได้รับโครโมโซม X เพียงตัวเดียวจากพ่อหรือแม่ จึงมักมีสีเดียว
  • ตัวอย่างเช่น หาก Garfield เป็นแมวสีส้มเพศผู้ เขาได้รับโครโมโซม X เพียงตัวเดียวจากแม่ ดังนั้นแม่ของเขาอาจเป็นสีส้มได้
• แมวเพศเมียได้รับโครโมโซม X อย่างละหนึ่งตัวจากพ่อและแม่ และระหว่างพัฒนาการของตัวอ่อน เซลล์แต่ละเซลล์จะผ่านกระบวนการ X inactivation ซึ่งแสดงออกเฉพาะโครโมโซม X ตัวใดตัวหนึ่งเท่านั้น
  • ขนสีดำและสีส้มเป็นหย่อม ๆ เกิดขึ้นตามว่าในแต่ละบริเวณของผิวหนัง โครโมโซม X ตัวใดถูกทำให้ไม่ทำงาน
  • แมวสามสีมีขนสีขาวเพิ่มขึ้นจากกลไกทางพันธุกรรมอีกแบบหนึ่งที่ปิดการผลิตเม็ดสีในบางเซลล์

ขนสีส้มที่อธิบายไม่ได้ด้วยเส้นทาง MC1r เดิม

• ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมส่วนใหญ่ รวมถึงมนุษย์ ขนสีแดงเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของโปรตีนบนผิวเซลล์ MC1r
• MC1r มีบทบาทในการกำหนดว่าเมลาโนไซต์จะสร้างเม็ดสีเข้มหรือเม็ดสีแดงอมเหลืองอ่อน
  • การกลายพันธุ์ที่ทำให้กิจกรรมของ MC1r ลดลง จะทำให้เมลาโนไซต์คงอยู่ในสภาวะผลิตเม็ดสีอ่อน
• แต่ขนสีส้มของแมวไม่สอดคล้องกับ MC1r เพียงอย่างเดียว
  • ในแมวและสิ่งมีชีวิตชนิดอื่น ยีน MC1r ไม่ได้อยู่บนโครโมโซม X
  • แมวสีส้มส่วนใหญ่ไม่มี การกลายพันธุ์ของ MC1r

การขาดหายของ Arhgap36 ที่ทีม Stanford ค้นพบ

• ทีมวิจัยของ Greg Barsh จาก Stanford University วิเคราะห์ตัวอย่างผิวหนังจากตัวอ่อนแมวสีส้ม 4 ตัว และตัวอ่อนแมวที่ไม่ใช่สีส้ม 4 ตัว ซึ่งได้มาจากคลินิกทำหมัน
• ทีมวิจัยวัดปริมาณ RNA ที่เมลาโนไซต์สร้างและยีนที่เกี่ยวข้อง เพื่อใช้เป็นตัวชี้วัดแทนการดูการแสดงออกของยีนในเซลล์ผิวหนังแต่ละเซลล์
• เมลาโนไซต์ของแมวสีส้มสร้าง RNA ของยีน Arhgap36 มากกว่าแมวที่ไม่ใช่สีส้ม 13 เท่า
  • Arhgap36 อยู่บนโครโมโซม X จึงตรงกับเงื่อนไขด้านตำแหน่งของยีนตัวเต็งสำหรับขนสีส้ม
• DNA ส่วนที่เข้ารหัสโปรตีน Arhgap36 ของแมวสีส้มไม่มีการกลายพันธุ์
  • แต่มีช่วง DNA ใกล้เคียงที่อาจควบคุมว่าเซลล์จะสร้าง Arhgap36 มากเพียงใดขาดหายไป
• เมื่อสำรวจฐานข้อมูลจีโนมแมว 188 ชุด พบว่าแมวสีส้ม แมวสามสี และแมวลายกระดองเต่าล้วนมีการกลายพันธุ์แบบขาดหายเดียวกัน
  • ผลการวิจัยเผยแพร่ใน บทความนี้ ซึ่งเป็น bioRxiv preprint

การยืนยันอย่างอิสระจากทีม Kyushu University

• ทีมวิจัยของ Hiroyuki Sasaki จาก Kyushu University ก็ยืนยัน การขาดหายทางพันธุกรรม แบบเดียวกันด้วยการทดลองที่คล้ายกัน
• การขาดหายแบบเดียวกันนี้พบในแมวจรและแมวเลี้ยงในญี่ปุ่น 24 ตัว และในจีโนมแมว 258 ชุดที่รวบรวมจากทั่วโลก
• ในผิวหนังของแมวสามสี บริเวณสีส้มมี Arhgap36 RNA มากกว่าบริเวณสีน้ำตาลหรือสีดำ
• ทีมของ Sasaki ยังบันทึกด้วยว่ายีน Arhgap36 ของหนู แมว และมนุษย์ได้รับการดัดแปลงทางเคมีที่ทำให้ยีนบนโครโมโซม X ตัวใดตัวหนึ่งในสองตัวของเพศเมียเงียบลง
  • สิ่งนี้บ่งชี้ว่า Arhgap36 เป็นเป้าหมายของ X inactivation
• งานวิจัยอิสระนี้ก็เผยแพร่ใน บทความนี้ ซึ่งเป็น bioRxiv preprint

เส้นทางสีขนใหม่และคำถามที่ยังเหลือ

• หลังจากทราบว่าทั้งสองทีมพบการกลายพันธุ์เดียวกัน ทั้งสองทีมจึงตัดสินใจเผยแพร่ preprint พร้อมกัน
• งานวิจัยทั้งสองยังเป็น preprint ที่ยังไม่ผ่านการประเมินโดยผู้ทรงคุณวุฒิ
• ทั้งสองกลุ่มยืนยันว่า เมื่อเพิ่มปริมาณ Arhgap36 ในเมลาโนไซต์ จะเปิดใช้งานเส้นทางโมเลกุลที่ทำให้เซลล์สร้างเม็ดสีแดงอ่อน ไม่ว่า MC1r จะทำงานอยู่หรือไม่ก็ตาม
• ก่อนหน้านี้ยังไม่เคยรู้ว่า Arhgap36 อาจส่งผลต่อสีผิวหรือสีขนได้
  • Arhgap36 เกี่ยวข้องกับหลายแง่มุมของพัฒนาการตัวอ่อน
  • Barsh มองว่าการกลายพันธุ์ขนาดใหญ่ที่กระทบการทำงานทั่วทั้งร่างกายน่าจะทำให้สัตว์ตายได้
  • การกลายพันธุ์แบบขาดหายในครั้งนี้ดูเหมือนจะส่งผลเฉพาะต่อการทำงานของ Arhgap36 ในเมลาโนไซต์ ดังนั้นแมวที่มีการกลายพันธุ์นี้จึงมีสุขภาพดี
• Carolyn Brown จาก University of British Columbia มองว่า รูปแบบการไม่ทำงานของ Arhgap36 ในแมวสามสีและแมวลายกระดองเต่าเป็นไปตามลักษณะของยีนบนโครโมโซม X แต่เป็นเรื่องผิดปกติที่การกลายพันธุ์แบบขาดหายกลับเพิ่มกิจกรรมของยีนแทนที่จะลดลง
• Leslie Lyons จาก University of Missouri ประเมินว่ายีนนี้เป็นยีนที่รอคอยกันมานาน และการค้นพบเส้นทางโมเลกุลใหม่สำหรับสีขนนั้นเหนือความคาดหมาย
  • Lyons อยากรู้ว่าการกลายพันธุ์นี้เกิดขึ้นครั้งแรกเมื่อใดและที่ไหน
  • มีหลักฐานว่าแมวอียิปต์ที่ถูกทำเป็นมัมมี่บางตัวมีสีส้ม

[GN⁺]

ความคิดเห็นบน Hacker News

• ฮ่า นี่แหละคือสิ่งที่ผมกำลังศึกษาอยู่ MC1R เป็นตัวรับที่เชื่อมกับ G protein (GPCR) และยีน/เอนไซม์ ARHGAP36 เป็น GTPase-activating factor ที่ทำให้ GTPase ตระกูล Rho เปลี่ยนไปอยู่ในสถานะจับกับ GDP ที่ไม่ทำงาน
  กล่าวคือมันสลาย GTP และ GTP (guanosine triphosphate) มีบทบาทในการจ่ายพลังงานให้ตัวรับ
  ถ้า GTP น้อยหรือมากเกินไป ความไวของตัวรับ MC1 ก็จะเปลี่ยน และสีขนก็เปลี่ยนตามไปด้วย มนุษย์ก็มียีนเดียวกัน จึงอาจใช้หลักการเดียวกันได้
  ผมกำลังศึกษาว่า GPCR มีบทบาทอย่างไรต่ออารมณ์และโรคเรื้อรังอย่าง Long COVID, ME/CFS ถ้า GTP น้อยเกินไป ตัวรับที่เชื่อมกับ G protein ทั้งหมดกว่า 850 ชนิดจะได้รับผลกระทบ รวมถึงตัวรับ serotonin, dopamine และ epinephrine ด้วย
  ดูรายชื่อทั้งหมดได้ที่นี่: https://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ReceptorFamiliesFor...
  ผมมีความพิการจากการขาดเอนไซม์ PNP ทำให้มี GTP มากเกินไป แต่หลังจากการค้นพบเรื่องพลังงานของตัวรับนี้ อาการก็ดีขึ้น GTP ที่มากเกินไปก็ทำให้ผมหงอกได้เช่นกัน
  และ GLP1 ก็เป็น GPCR ด้วย
  การได้อ่านบทความนี้วันนี้รู้สึกแทบจะเกินกว่าความบังเอิญ ผมเคยคิดว่าไอเดียของตัวเองผิดจนถึงขั้นมีความคิดฆ่าตัวตาย แต่ตอนนี้ได้ชิ้นส่วนที่ใช้เป็นหลักฐานจากงานวิจัยได้ว่า หากตัวรับ serotonin มี GTP ไม่เพียงพอ ต่อให้มี serotonin มากแค่ไหน การกระตุ้นเซลล์ผ่าน cAMP ก็จะไม่เกิดขึ้น
  เพิ่มเติมคือ บริเวณสีส้มของแมวมี RNA ของ Arghap36 มากกว่า ถ้ามี Arghap36 มาก GTP จะลดลง และเมื่อ GTP ลดลง พลังงานที่จ่ายให้ตัวรับ MC1R ก็ลดลง ทำให้การสร้างเม็ดสีดำ/น้ำตาลลดลงด้วย

  • ผมยินดีเป็นตัวอย่างวิจัย ผมเป็น PwME รุ่นที่ 2 ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ME/CFS ในปี 2003 และลูกชายก็ได้รับการวินิจฉัยเป็นรุ่นที่ 3 ส่วนภรรยาของผมไม่รู้เกิดอะไรขึ้น แต่เหมือนเป็นการแพร่ถ่ายทอดในแนวนอน
    ผมได้รับการวินิจฉัยจาก Dr. Nancy Klimas ในปี 2009 และในปี 2010 ก็เข้ารับการตรวจอย่างกว้างขวางที่ Mayo หากมีอะไรที่ผมช่วยงานวิจัยได้ โปรดแจ้งอย่างจริงจัง ผมจะใส่ข้อมูลติดต่อไว้ในโปรไฟล์

• แหล่งข้อมูลที่เกี่ยวข้องอยู่บ้าง: https://vgl.ucdavis.edu/species/cat
  ห้องปฏิบัติการพันธุศาสตร์แมวของ UC Davis ถอดรหัสพันธุกรรมของแมวมาหลายปีแล้ว

  • อ่านเรื่องพันธุศาสตร์สีขนแมวแล้วสนุกดี เหมือนพอคิดว่า “โอเค ตอนนี้รู้หมดแล้ว!” ก็มีใครสักคนอุ้ม “ก้อนขน” ตัวหนึ่งมาแล้วถามว่า “แล้วเจ้านี่คืออะไรล่ะ?”
  • ทำไมต้องทำ การตรวจยีน เรื่องลายขนด้วยนะ? แค่ดูแมวก็พอไม่ใช่หรือ
    ผมมีข้อสงสัยคล้ายกันกับการตรวจโควิด/ไข้หวัดใหญ่ หลายคนมองว่าการตรวจเป็นส่วนหนึ่งของกระบวนการรักษา แต่จริง ๆ แล้วไม่ใช่ เพียงแต่การตรวจแบบนั้นยังมีประโยชน์ เพราะอาจเป็นผู้แพร่เชื้อที่ไม่มีอาการได้

• ไม่มีสิ่งที่เรียกว่า “ยีนสำหรับลักษณะใดลักษณะหนึ่ง” หรอก ต่อให้ยีนหนึ่งมีความสัมพันธ์กับลักษณะบางอย่างอย่างสมบูรณ์ ก็ไม่ได้แปลว่ายีนนั้นทำหน้าที่นั้นเพียงอย่างเดียว
  ยีนนั้นอาจทำงานได้เป็นพันอย่าง และหนึ่งในนั้นบังเอิญเป็นสีขนเท่านั้น

  • ตอนท้ายบทความพูดถึงเรื่องนี้ไว้แล้ว:

    ก่อนหน้านี้ไม่มีใครรู้ว่า Arhgap36 อาจมีผลต่อผิวหนังหรือสีขนได้ ตามที่ Barsh กล่าว ยีนนี้เกี่ยวข้องกับหลายแง่มุมของการพัฒนาตัวอ่อน และการกลายพันธุ์ขนาดใหญ่ที่ส่งผลต่อการทำงานทั่วทั้งร่างกายน่าจะทำให้สัตว์ตายได้ แต่การกลายพันธุ์แบบลบส่วนนี้ดูเหมือนจะส่งผลต่อการทำงานของ Arhgap36 เฉพาะในเซลล์เมลาโนไซต์เท่านั้น ดังนั้นแมวที่มีการกลายพันธุ์นี้จึงไม่เพียงสุขภาพดี แต่ยังน่ารักด้วย

  • ยีนอาจไม่ทำอะไรเลยก็ได้ อาจทำงานอย่างเดียว หรือทำหลายอย่างก็ได้ บางครั้งมันมีผลเฉพาะสี แต่บ่อยครั้งไม่ใช่
    เนื้อหานี้บทความพูดถึงไว้แล้ว ผมเลยไม่ค่อยแน่ใจว่าคอมเมนต์นี้ต้องการสื่ออะไร
  • ถ้าอย่างนั้นมันใกล้เคียงกับการมี “อะไรบางอย่าง” ชั้นที่สองแยกต่างหากที่รับผิดชอบสีขน แล้วสิ่งนั้นอ้างอิงยีนนั้นเพื่อกำหนดสีใช่ไหม? และ “อะไรบางอย่าง” ชั้นที่สองอื่น ๆ อย่างความยาวขน ก็อาจใช้ยีนเดียวกันเพื่อกำหนดได้ด้วยหรือเปล่า?
  • ใช่ ตัวอย่างเช่นในมนุษย์ ผมแดง มีความสัมพันธ์กับความกลัวทันตแพทย์
    https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2740987/
  • บทความพันธุศาสตร์มักแก้ปัญหาเรื่องเหตุและผลด้วยการเขียนไว้ตอนต้นว่า “ความสัมพันธ์ไม่ใช่ความเป็นเหตุเป็นผล” แล้วส่วนที่เหลือก็เขียนราวกับว่าเป็นเหตุเป็นผล
    เพราะเป็นสาขาที่ทดลองได้ยาก จึงตำหนิได้ไม่เต็มที่นัก แต่ก็ควรอย่าเชื่อผลลัพธ์หนักแน่นเกินไป

• มนุษย์มียีนส่วนใหญ่ร่วมกับสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่น ๆ ยีนขนของแมวเป็นยีนเดียวกับ ยีนขนตามร่างกาย ของมนุษย์หรือเปล่า? ยีนสีส้มของแมวมีอะไรคล้ายกับยีนผมแดงของมนุษย์ไหม?

  • ไม่ใช่ แมวต่างจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอื่นอยู่เล็กน้อย
    ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมส่วนใหญ่ รวมถึงมนุษย์ ผมแดงเกิดจากการกลายพันธุ์ในโปรตีนบนผิวเซลล์ชื่อ Mc1r โปรตีนนี้กำหนดว่าเซลล์เมลาโนไซต์จะสร้างเม็ดสีเข้มในผิวหนังหรือขน หรือจะสร้างเม็ดสีแดงอมเหลืองที่สว่างกว่า หากมีการกลายพันธุ์ที่ลดกิจกรรมของ Mc1r เซลล์เมลาโนไซต์ก็จะสร้างเม็ดสีอ่อนอย่างต่อเนื่อง
    แต่ยีนที่เข้ารหัส Mc1r อธิบายขนสีส้มของแมวไม่ได้ ในแมวหรือสปีชีส์อื่น ยีนนี้ไม่ได้อยู่บนโครโมโซม X และแมวสีส้มส่วนใหญ่ก็ไม่มีการกลายพันธุ์ของ Mc1r เช่นกัน Greg Barsh นักพันธุศาสตร์จาก Stanford เรียกเรื่องนี้ว่า “ปริศนาและโจทย์ยากทางพันธุศาสตร์”
  • ถ้าอ่านบทความ จะมีคำอธิบายรวมถึงว่ากลไกทั้งสองทำงานอย่างไร

• น่าสนใจที่สิ่งที่ตามหากันมา 60 ปี สุดท้าย ทีมวิจัยอิสระสองทีม กลับหาคำตอบได้แทบพร้อมกัน

  • https://en.wikipedia.org/wiki/Multiple_discovery
  • ถ้ามันกลายเป็นงานที่ถูกและใช้งานได้จริงพอที่คนคนเดียวหรือทีมเดียวจะทำได้ ก็มีโอกาสสูงว่ามากกว่าสองทีมก็ทำได้เช่นกัน
  • เหตุผลที่เกิดเรื่องแบบนี้ขึ้นคือ ตัวรับที่เชื่อมกับ G protein ซึ่ง MC1R สังกัดอยู่นั้นถูกศึกษาอย่างคึกคักในฐานะเป้าหมายการพัฒนายาใหม่
    https://www.nature.com/articles/s41392-024-01803-6
  • ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีอาจช่วยเร่งความเร็วของงานวิจัย