ลำดับเบสสมบูรณ์ของโครโมโซม Y มนุษย์
(nature.com)- โครโมโซม Y ที่ยังเว้นว่างอยู่จนถึงท้ายสุดเพราะมีโครงสร้าง palindrome ยาวและลำดับซ้ำ ได้รับการประกอบจนสมบูรณ์เป็น T2T-Y ช่วยเติมช่องว่างสำคัญของจีโนมอ้างอิงมนุษย์
- GRCh38-Y เดิมขาดข้อมูลโครโมโซม Y ไปมากกว่าครึ่ง และลำดับใหม่มีขนาด 62,460,029 คู่เบส (bp) เพิ่มเข้ามามากกว่า 30 ล้าน bp
- ลำดับที่สมบูรณ์เผยให้เห็นโครงสร้าง ampliconic ของตระกูลยีน TSPY, DAZ, RBMY และยีนเข้ารหัสโปรตีนเพิ่มเติม 41 ยีนซึ่งส่วนใหญ่เป็นตระกูล TSPY
- ในบริเวณเฮเทอโรโครมาติน Yq12 พบว่า human satellite 1·3 block ปรากฏสลับกัน ทำให้สามารถวิเคราะห์การกระจายของลำดับซ้ำ, satellite DNA และ non-B DNA motif ได้ตลอดทั้งโครโมโซม
- T2T-Y ถูกผสานเข้ากับการประกอบจีโนม CHM13 และใช้เป็นทรัพยากรลำดับอ้างอิงสมบูรณ์สำหรับ โครโมโซมมนุษย์ทั้ง 24 แท่ง
ช่องว่างสุดท้ายของโครโมโซม Y
- โครโมโซม Y ของมนุษย์จัดลำดับและประกอบได้ยากมาก เนื่องจากมี โครงสร้างลำดับซ้ำที่ซับซ้อน รวมถึง palindrome ยาว, tandem repeat และ segmental duplication
- ในลำดับอ้างอิง GRCh38 ข้อมูลของโครโมโซม Y หายไปมากกว่าครึ่ง ทำให้โครโมโซม Y ยังคงเป็นโครโมโซมมนุษย์แท่งสุดท้ายที่ยังประกอบไม่สมบูรณ์
- T2T consortium ได้ประกอบ T2T-Y ซึ่งเป็นลำดับสมบูรณ์ของโครโมโซม Y มนุษย์จากจีโนม HG002 ขนาด 62,460,029 bp
- T2T-Y แก้ไขข้อผิดพลาดหลายจุดใน GRCh38-Y และเพิ่มข้อมูลเข้าสู่ลำดับอ้างอิงมากกว่า 30 ล้าน bp
ยีนและโครงสร้างลำดับซ้ำที่เพิ่งถูกเปิดเผย
- T2T-Y แสดงโครงสร้าง ampliconic ที่สมบูรณ์ของตระกูลยีน TSPY, DAZ, RBMY
- ลำดับอ้างอิงใหม่นี้เพิ่มยีนเข้ารหัสโปรตีนอีก 41 ยีน ซึ่งส่วนใหญ่เป็นตระกูล TSPY
- ในบริเวณเฮเทอโรโครมาติน Yq12 ยืนยันรูปแบบที่ human satellite 1 และ 3 block ปรากฏสลับกัน
- เมื่อการประกอบเสร็จสมบูรณ์ จึงสามารถประเมินลำดับซ้ำของโครโมโซม Y ได้แบบองค์รวม และยังระบุ satellite array ที่ไม่เคยทราบมาก่อนได้ด้วย
- satellite array ใหม่พบหลัก ๆ ใน PAR1
- ยังระบุ subunit repeat ที่อยู่ภายใน composite repeat unit ของ TSPY, RBMY หรือ DAZ ได้ด้วย
ความยากเชิงโครงสร้างที่พบระหว่างการประกอบ
- การประกอบโครโมโซม X/Y ของ HG002 ถูกวิเคราะห์ด้วย assembly string graph ที่อิงจาก HiFi reads
- โครงสร้าง tangled ที่ซับซ้อนที่สุดจำกัดอยู่ใน heterochromatic satellite region ของแขน q บนโครโมโซม Y
- X/Y subgraph เชื่อมต่อกันที่ PAR1 และ PAR2
- ใน PAR1 มีการสังเกต graph discontinuity ที่เกิดจาก HiFi sequencing bias
- จาก break ที่พบ 11 จุด มี 9 จุดอยู่ใน PAR1 ของโครโมโซมทั้งสอง
- สำหรับโครโมโซม Y พบว่า break ทั้ง 5 จาก 5 จุดอยู่ใน PAR1
- ในบริเวณ palindromic P1–P3 ได้คลี่คลายโครงสร้างซ้ำด้วย manual pruning และการผสาน ONT read
- มีการเน้นโครงสร้าง hairpin 3 ชุดในรูป inverted tandem repeat ที่เกือบสมบูรณ์ ครอบคลุม P3 ทั้งหมดและ palindrome สองชุดของ P2
- ความกำกวมที่เหลือถูกแก้ด้วยการประเมิน ONT read alignment ต่อ candidate reconstruction
การยืนยันด้วย Strand-seq และการวิเคราะห์ความแปรผัน
- ผลการเปรียบเทียบ Strand-seq library 65 ชุดกับ GRCh38-Y และ T2T-Y พบว่าใน GRCh38-Y มี reverse direction coverage spike หลายตำแหน่ง
- spike เหล่านี้บ่งชี้ inversion polymorphism กับ HG002 และอาจเกิดจากความแตกต่างของ haplogroup
- ไม่พบ spike แบบเดียวกันใน T2T-X และ T2T-Y จึงยืนยันความถูกต้องของโครงสร้างและทิศทางของ assembly จาก HG002
- ในลำดับ unique sequence ระหว่าง palindromic arm ของ P5 พบ 3 kb inversion ที่ถูกระบุว่าเป็นข้อผิดพลาดของ T2T-Y แต่ภายหลังยืนยันว่าเป็นความแปรผันแบบ polymorphic ในประชากร จึงไม่แก้ไขใน assembly เวอร์ชันนี้
- T2T-Y แสดงการกระจายแบบสุ่มของ strand state change ในแต่ละ Strand-seq library โดยไม่มีหลักฐานของ misassembly หรือ collapse
- การวิเคราะห์ Extended Data ยืนยันว่า 5 ใน 15 คนมี P3 palindrome inverted variant แบบเดียวกับที่พบใน HG002
PAR, Yq12, non-B DNA motif
- ใน PAR1 subgraph ช่องว่างของ green edge และ node coverage ที่ไม่สม่ำเสมอสะท้อน HiFi sequencing bias ตลอดทั้ง PAR1
- PAR1 อุดมไปด้วย SINE repeat และ non-B DNA motif ซึ่งอาจเป็นสาเหตุของ sequencing gap นี้
- การวิเคราะห์การกระจายของ non-B DNA motif ตลอด T2T-Y พบว่า HSat3 ใน Yq และ satellite sequence รอบเซนโทรเมียร์มี A-phased repeat, direct repeat และ STR มากกว่า
- HSat1B มี inverted repeat และ mirror repeat มากกว่า
- ในบริเวณ PAR ก็พบ non-B DNA sequence enrichment เช่นกัน
- TSPY gene array อุดมไปด้วย G4 และ Z-DNA motif
- ในแต่ละ TSPY copy มี G4 peak หนึ่งตำแหน่งอยู่ประมาณ 500 bases upstream ของ TSPY
- หาก Quadron score มากกว่า 19 จะถือว่าเป็นโครงสร้าง G4 ที่เสถียร
ทรัพยากรลำดับอ้างอิงของโครโมโซมมนุษย์ทั้ง 24 แท่ง
- นักวิจัยได้นำ T2T-Y มาผสานกับการประกอบจีโนม CHM13 เดิม และแมปข้อมูลความแปรผันระดับประชากร, ความแปรผันทางคลินิก และข้อมูล functional genomics ที่มีอยู่ เพื่อสร้างลำดับอ้างอิงสมบูรณ์สำหรับ โครโมโซมมนุษย์ทั้ง 24 แท่ง
- รายการทรัพยากรทั้งหมดสามารถดาวน์โหลดได้จาก marbl/CHM13
- T2T-CHM13v2.0, T2T-CHM13+Y assembly
- reference analysis set
- gene annotation, repeat annotation, epigenetic profiles
- ผลลัพธ์ variant-calling ของ 1KGP และ SGDP
- ชุดข้อมูล gnomAD, ClinVar, GWAS, dbSNP
- assembly ยังมีให้บริการผ่าน NCBI และ EBI โดยมี GenBank accession คือ GCA_009914755.4
- สามารถสำรวจ annotation และทรัพยากรที่เกี่ยวข้องได้ผ่าน
hs1ใน UCSC Genome Browser, T2T-CHM13v2.0 ใน Ensembl Genome Browser และ NCBI data-hub - ประเด็นปัญหาที่อาจเกิดขึ้นกับ assembly สามารถตรวจสอบและติดตามได้ที่ marbl/CHM13-issues
ข้อมูลวิเคราะห์และโค้ดที่เปิดเผยสู่สาธารณะ
- short-read alignment และ variant call ของ 1KGP และ SGDP มีให้ที่ AnVIL workspace
- ข้อมูลต้นฉบับจาก Gerton lab เข้าถึงได้ที่ Stowers Original Data Repository
- ข้อมูล sequencing ที่ใช้ในการวิจัยถูกระบุไว้ใน Supplementary Table 1
- custom code ที่พัฒนาขึ้นเพื่อการวิเคราะห์ข้อมูลและการทำ visualization ถูกเผยแพร่บน GitHub และ Zenodo
- ซอฟต์แวร์และพารามิเตอร์ที่ใช้ระบุไว้ใน Supplementary Methods พร้อมรายละเอียดเพิ่มเติม
1 ความคิดเห็น
ความคิดเห็นบน Hacker News
ขอเสริมสำหรับคนที่จำ การแข่งขันถอดรหัสจีโนมมนุษย์ ในอดีตไม่ได้ว่า ตอนนั้นคู่แข่งที่นำอยู่คือ Celera Genomics กับ Human Genome Project
Celera ซึ่งนำโดย Craig Venter ประกาศว่าถอดรหัสเสร็จแล้ว แต่จริง ๆ ใช้ วิธี shotgun คือสุ่มเก็บตัวอย่างชิ้นเล็ก ๆ จากหลายจุด แล้วประกอบโมเดลจีโนมขึ้นมาเชิงสถิติ และราว 5 ปีต่อมาก็ยอมรับว่าไม่ได้ถอดรหัสจีโนมทั้งหมดจริง ๆ
อ้างอิง: https://www.technologyreview.com/2007/09/04/223919/craig-ven...
ตอนนั้น shotgun sequencing ถูกวิจารณ์ว่าเป็น “ทางลัดเลี่ยง ๆ” แต่ปัจจุบัน chromosome walking หายไปแล้ว และ shotgun กลายเป็นมาตรฐาน
ถ้าจะถูกแทนที่ ก็คงเป็น เทคโนโลยีอ่านลำดับยาว อย่าง Oxford Nanopore แต่ก็ยังต้องประกอบข้อมูลอยู่ และยังไม่ถึงระดับที่ได้ลำดับต่อเนื่องตั้งแต่ต้นจนจบโดยตรง
35 ปีก่อน: https://www.nytimes.com/1987/12/13/magazine/the-genome-proje...
33 ปีก่อน: https://www.nytimes.com/1990/06/05/science/great-15-year-pro...
29 ปีก่อน การแข่งขันเข้มข้นขึ้น: https://www.nytimes.com/1994/02/22/science/scientist-at-work...
24 ปีก่อน ระหว่างการแข่งขัน: https://www.nytimes.com/1999/03/23/science/who-ll-sequence-h...
23 ปีก่อน ร่างเสร็จสมบูรณ์: https://archive.nytimes.com/www.nytimes.com/library/national...
20 ปีก่อน: https://www.nytimes.com/2003/04/15/science/once-again-scient...
2 ปีก่อน: https://archive.nytimes.com/www.nytimes.com/library/national...
แนวทาง shotgun ของ Celera นั้นยาก เพราะการประกอบชิ้นส่วนต้องใช้พลังประมวลผลมหาศาลและอัลกอริทึมที่ซับซ้อน โดยการคำนวณประกอบขั้นสุดท้ายต้องใช้อัลกอริทึมและข้อมูลที่ต้องการหน่วยความจำแชร์ 64GB จึงรันบน AlphaServer GS160 ของ Compaq
ในเวลานั้น GS160 เป็นเครื่อง UNIX ขนาดมหึมา และสามารถทำคลัสเตอร์อย่างแน่นหนาด้วยอินพุต/เอาต์พุตและระบบไฟล์แบบรวมระหว่างหลายเครื่องได้
ผู้เขียนหลักของการประกอบแบบ shotgun คือ Gene Myers ซึ่งก่อนหน้านั้นสร้าง BLAST และร่วมกับ Udi Manber คิดค้น suffix array
โครงการสาธารณะเองก็มีปัญหา เพราะหลายทีมยังยึดติดกับแนวทางแบบทำมือและแบบวิชาการ จน Eric Lander เปลี่ยนมันให้เป็นกระบวนการแบบอุตสาหกรรม แล้วนำไปสู่การดำเนินงานของ Broad Institute ซึ่งเป็นสถาบันวิจัยเอกชนของ MIT/Harvard ใน Boston
ปัจจุบันมีการสร้าง ข้อมูลลำดับระดับเพตะไบต์ ทุกวันและเก็บไว้บนคลาวด์ จีโนมกลายเป็นเครื่องมือพื้นฐานของการวิจัยมนุษย์ แต่ศักยภาพในการทำความเข้าใจฟีโนไทป์ที่ซับซ้อนยังไม่ได้เผยออกมาอย่างเต็มที่
สิ่งที่ Celera ทำมีคุณค่า และอย่างน้อยจากความประทับใจของผม พวกเขาก็ไม่ได้ปิดบังว่าตัวเองทำอะไร
ควรเรียกว่า นวัตกรรม มากกว่า “กลเม็ดเชิงสถิติ”
ผมสงสัยว่าการที่บอกว่า ถอดรหัสจีโนมมนุษย์ได้อย่างสมบูรณ์ นั้นหมายความว่าอะไรกันแน่ ในเมื่อองค์ประกอบทางพันธุกรรมของแต่ละคนต่างกัน
ลำดับเบสของ DNA/RNA ของแต่ละคนไม่ต่างกันหรอกหรือ?
https://www.nytimes.com/2002/04/27/us/scientist-reveals-secr...
เท่าที่รู้ โครงการระยะหลังใช้กลุ่มบุคคลที่กว้างขึ้น
บางโครงการผสมตัวอย่างจากหลายคนแล้วถอดรหัสร่วมกัน บางโครงการถอดรหัสแต่ละคนแยกกัน
โครงสร้างขนาดใหญ่ระหว่างมนุษย์คล้ายกันมาก และตอนนี้มีวิธีที่ซับซ้อนในการจำลองความแปรผันรายบุคคล จึงไม่ใช่ปัญหาใหญ่
โครงสร้างแบบกราฟ ที่แสดงทางเลือกต่าง ๆ ภายในลำดับอ้างอิงอธิบายไว้ที่ https://www.biomedcentral.com/collections/graphgenomes และสามารถครอบคลุมไม่เพียงความต่างระดับเบสเดี่ยว แต่ยังรวมถึงความแปรผันที่ซับซ้อนกว่า เช่น การขาดหายขนาดใหญ่ การจัดเรียงใหม่ และการกลับทิศด้วย
จีโนมอ้างอิงทำหน้าที่เหมือน Rosetta Stone ของจีโนมิกส์ เป็นมาตรฐานสำหรับจัดเรียงลำดับ DNA/RNA ของบุคคลอื่นเข้ากับอ้างอิง เพื่อทำความเข้าใจและเปรียบเทียบ
มันไม่สมบูรณ์แบบ จึงอาจมีบริเวณที่ขาดหายไปจากอ้างอิง หรือบริเวณ DNA ที่มีความแปรผันสูง
เป้าหมายของ Human Pangenome Reference Consortium(HPRC) https://humanpangenome.org/ คือการแก้ปัญหานี้ด้วยการถอดรหัสบุคคลจากกลุ่มประชากรที่หลากหลาย และกำลังพัฒนาโมเดลการคำนวณใหม่สำหรับวิเคราะห์ข้อมูลระดับประชากรทั้งหมดด้วย
โครโมโซมอื่น ๆ ก็ใช้แนวทางคล้ายกัน
ถ้าจีโนมคือข้อมูลขนาดหลายเมกะไบต์ของ [ATCG]+ การที่เรามีลำดับนั้นอยู่ในมือบอกอะไรเราได้บ้าง
แค่มองแล้วพูดว่า “อ๋อ ...ATGCTACGACTACGACTAGCG... น่าสนใจดี” อย่างนั้นหรือ?
มีบทความที่ได้รับความสนใจหลายชิ้น รวมถึงบทความใน Nature ของ Guarracino และ Garrison เมื่อต้นปีนี้
โดยทั่วไปแพนจีโนมเป็นโมเดลกราฟที่ซับซ้อน ซึ่งเชื่อมโยงจีโนม/แฮพลอไทป์ตั้งแต่หลายร้อยชุดขึ้นไปของสปีชีส์หนึ่ง และในเชิงแนวคิดยังขยายไปได้ถึงข้ามสปีชีส์ หรือเซลล์ภายในบุคคลเดียว เช่น แพนจีโนมของมะเร็ง
ในกราฟแพนจีโนมมนุษย์แบบอุดมคติ แต่ละคนจะแสดงเป็นเส้นทางสองเส้นบนออโตโซมแต่ละแท่ง และเป็นเส้นทางที่ผ่านโครโมโซม X·Y กับจีโนมไมโทคอนเดรีย
ผมเข้าใจว่าสาเหตุที่การถอดรหัสยีนทำได้ยาก เป็นเพราะวิธีส่วนใหญ่เริ่มจากการหั่นลำดับยีนยาว ๆ แบบสุ่มเป็นชิ้น ๆ แล้วถอดรหัสแต่ละชิ้นแยกกัน
จากนั้นต้องนำชิ้นเหล่านั้นกลับมาเรียงในลำดับที่ถูกต้องจึงจะได้จีโนมทั้งหมด ซึ่งทำได้เพราะชิ้นส่วนมีส่วนที่ ซ้อนทับกัน แต่ถ้ามีบริเวณซ้ำ ๆ ก็ยากที่จะต่อให้ถูกต้องด้วยการดูส่วนซ้อนทับเพียงอย่างเดียว
ยังมีเทคนิคใหม่ชื่อ Nanopore ซึ่งให้ DNA ผ่านรูเล็ก ๆ จริง ๆ และใช้การเปลี่ยนแปลงคุณสมบัติทางไฟฟ้าตามคู่เบสที่อยู่ในรู
อย่างไรก็ตาม มันมีแนวโน้มเกิดข้อผิดพลาดในลักษณะที่ขึ้นกับลำดับอย่างเป็นระบบ และผมอ่านบทความฉบับเต็มไม่ได้ จึงไม่รู้ว่าที่นี่ทำอะไรอย่างแน่ชัด แต่เคยได้ยินว่ามีการผสานสองแนวทางนี้เข้าด้วยกัน
จากนั้นใช้ Nanopore sequencing เชื่อม HiFi contigs เข้าด้วยกัน เพื่อครอบคลุมบริเวณของโครโมโซมที่ยุ่งยากจริง ๆ
ตามที่คุณเข้าใจถูกแล้ว การ sequencing ขนาดใหญ่สมัยใหม่ทั้งหมดเป็น shotgun sequencing
คือสุ่มตัด DNA เป็นชิ้น ๆ ถอดรหัสแต่ละชิ้น แล้วนำ reads ซึ่งเป็นชิ้นส่วนแต่ละชิ้นไปประกอบด้วย genome assembler
ผมมี “คำถามโง่ ๆ” ที่สงสัยมาตลอดเกี่ยวกับบันทึกจีโนมมนุษย์
เราทุกคนมี DNA ต่างกัน แล้ว “จีโนมมนุษย์” คืออะไร เป็น DNA แบบเฉลี่ย เป็น DNA ของใครสักคนที่ถูกใช้เป็นตัวอย่าง หรือเป็นภาพรวมของสิ่งที่เราทุกคนมีร่วมกัน?
ความแตกต่างระหว่างคนค่อนข้างน้อย คือระดับไม่กี่ล้านเบสจากทั้งหมด 3 พันล้านเบส
ในอดีตจีโนมอ้างอิงค่อนข้างใกล้เคียงกับค่าเฉลี่ย/โมเสกของหลายบุคคล และแม้จะมีข้อเสียชัดเจน แต่ก็เพียงพอสำหรับวาง reads ในตำแหน่งที่ถูกต้องโดยรวม และเรียกความแปรผันที่ทำให้จีโนมของตัวอย่างที่ตรวจมีเอกลักษณ์
อ้างอิง T2T แบบ end-to-end รุ่นล่าสุดอาศัยบุคคล HG002 จาก Utah ทั้งหมด ด้วยข้อมูลใหม่จากเทคโนโลยี long-read
ถ้าต้องการโมเดลระดับประชากรของจีโนม ก็ต้องใช้แพนจีโนม
ลองดู “pangenome graph”, “variation graph”, human pangenome project
ข่าวนี้ควรนับเป็นเรื่องของ เดือนธันวาคมปีที่แล้ว ไม่ใช่ตอนนี้
ทีม T2T เผยแพร่พรีพรินต์ [1] เมื่อเดือนธันวาคมปีที่แล้ว และเปิดเผยข้อมูล [2] ในเดือนมีนาคม แต่เพิ่งได้รับการตีพิมพ์อย่างเป็นทางการใน Nature ตอนนี้เพราะกระบวนการ peer review
กำหนดการตีพิมพ์อาจช้ามากจริง ๆ และนักวิทยาศาสตร์ที่สนใจก็รู้เรื่องนี้แล้วและกำลังทำงานกับ assembly ชุดนี้อยู่ จึงน่าสงสัยว่าการตีพิมพ์อย่างเป็นทางการมีความหมายอย่างไรในกรณีแบบนี้
[1] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.12.01.518724v1....
[2] https://github.com/marbl/CHM13
นี่ใกล้เคียงกับ “มีไดรเวอร์คีย์บอร์ดที่ใช้งานได้แล้ว” หรือใกล้เคียงกับ “ระบุปุ่มทั้งหมด 104 ปุ่ม ของเลย์เอาต์มาตรฐาน 104-key US QWERTY ได้แล้ว” มากกว่ากัน?
เราเข้าใจคำสั่ง CNC บางส่วน แต่ยังไม่มีความเข้าใจที่ดีเกี่ยวกับกลไกการควบคุมหรือลำดับของมัน
สักวันหนึ่งเราคงจะระบุปุ่มต่าง ๆ ได้ แต่ยังห่างไกลจากไดรเวอร์มาก และที่สำคัญกว่านั้น เรายังห่างไกลจากการรู้ว่าแต่ละปุ่มทำอะไร
แต่อย่างน้อยเราก็พบแล้วว่าเมื่อเปลี่ยนบิตบางบิตในข้อมูลดิบ คีย์บอร์ดจะพังในรูปแบบที่น่าสนใจ
นี่เป็นเรื่องใหญ่มากทีเดียว
หมายความว่าตอนนี้ โครโมโซมทั้ง 24 แท่ง ถูกถอดรหัสอย่างสมบูรณ์แล้ว และอย่างที่เขียนไว้ในบทคัดย่อ โครโมโซม Y นั้นถอดรหัสได้ยากมาจนถึงตอนนี้เพราะลักษณะเฉพาะของมัน
จากนั้นก็เสร็จอีกครั้งในปี 2022 และตอนนี้ก็บอกว่าเสร็จอีกแล้ว
ผมสงสัยว่ายังมีไมล์สโตนที่เหลืออยู่ซึ่งจะนำไปสู่การ “เสร็จสมบูรณ์อีกครั้ง” ในอนาคตไหม
โครโมโซม Y ถูกมองว่าเป็นข้อยกเว้นจริง ๆ มาตลอดจนถึงตอนนี้หรือเปล่า?
นอกเรื่องเล็กน้อย แต่ขอแนะนำอย่างยิ่งให้ลองอ่าน Y - The Descent of Man ของ Steve Jones ซึ่งเป็นหนังสือที่สนุกและให้ความรู้มาก
ตื่นเต้นที่ได้เห็นโครโมโซมถูกทำแผนที่และถอดรหัสมากขึ้นเรื่อย ๆ
ถ้าถามด้วยความรู้ชีววิทยาระดับมัธยม ผมสงสัยว่าในเรื่องยีน การแสดงออกของยีน และปฏิสัมพันธ์ เราไปไกลเกินกว่าความสัมพันธ์เชิงสหสัมพันธ์จนถึงความเข้าใจแบบแน่ชัดแล้วหรือยัง
ถ้าเอา “ตาสีฟ้า” เป็นตัวอย่าง [1] เรารู้ว่า OCA2 เกี่ยวข้องกับสีตาน้ำตาล/ฟ้า แต่เรามั่นใจได้ไหมว่ายีนอีก 20,000 ยีนที่เหลือไม่เกี่ยวข้องเลยหรือไม่จำเป็นเลย?
ถ้าเดาแบบคนทั่วไป การจะได้ตาสีฟ้าน่าจะต้องมียีนหลายตัวที่เปิดอยู่หรือถูกกระตุ้นหรือมีอยู่พร้อมกัน และดูเหมือนเป็น สูตร มากกว่าการเปิด/ปิดง่าย ๆ ที่ตำแหน่งเดียว
[0] https://www.goodreads.com/work/editions/436071-y-the-descent...
[1] https://www.nature.com/articles/s41433-021-01749-x
ปัญหาเริ่มตั้งแต่ว่าจะนิยามตาสีฟ้าอย่างไร
มันไม่ใช่ฟีโนไทป์เดียว แต่มีตาสีฟ้าหลายช่วง และความแตกต่างเหล่านั้นสอดคล้องกับความแปรผันที่ค่อนข้างละเอียดระหว่างคน
บทความ [1] ที่ลิงก์ไว้นั้นค่อนข้างดี แต่ต้องใช้เวลาพอสมควรจึงจะเข้าใจอย่างถ่องแท้
ท้ายที่สุดแล้ว ถ้าจะมีตาสีฟ้า ก็ต้องมีดวงตาก่อน และถ้าจะตรวจดูสี ก็ต้องมีอุปกรณ์หลายอย่างที่ทำให้ลืมตาได้ด้วย
ตัวอย่างเช่น อีพีเจเนติกส์ เพิ่งก้าวหน้าอย่างมากเมื่อไม่นานมานี้ โดยพูดกว้าง ๆ คือศึกษาว่าพฤติกรรมของเซลล์เปลี่ยนไปได้อย่างไรแม้ DNA เองจะไม่ได้เปลี่ยน [1]
สิ่งนี้ทำให้เราตั้งคำถามเก่าเรื่องอิทธิพลจากสิ่งแวดล้อมกับอิทธิพลทางพันธุกรรมใหม่ในรายละเอียดที่ละเอียดขึ้น
ผมไม่มั่นใจเต็มที่ว่ามีโครโมโซมกี่แท่งที่เกี่ยวข้องกับการกำหนดสีตา แต่เรามีการประมาณที่ค่อนข้างดี
การประมาณล่าสุดอยู่ที่ประมาณ 16 ยีน โดย OCA2 และ HERC2 มีอิทธิพลมากที่สุด แต่ยีนอื่น ๆ อีกมากก็มีอิทธิพลเล็กน้อยด้วย [2]
บทความที่อ้างถึงนั้นยอดเยี่ยม แต่ก็พูดถึงหัวข้อที่ใกล้กับชีววิทยาระดับมหาวิทยาลัยเบื้องต้น/AP Biology มากกว่าชีววิทยามัธยมมาตรฐาน เช่น การควบคุมยีน อินทรอน และเอ็กซอน
โดยทั่วไปกว่านั้น ผมคิดว่าเราคงยังไม่ใกล้ถึงขั้นที่จะพูดอะไรในพันธุศาสตร์ได้อย่างแน่ชัดสมบูรณ์ 100%
พันธุศาสตร์และชีววิทยาโดยรวมก้าวหน้าอย่างมหาศาล แต่ไม่ควรประเมินความซับซ้อนของจีโนมมนุษย์ต่ำเกินไปแบบเหมารวม
เห็นได้ชัดว่ายังมีสิ่งที่เราไม่เข้าใจ และคงเป็นเช่นนั้นไปอีกพักใหญ่
ในเชิงปฏิบัติ แม้แต่ฟีโนไทป์ง่าย ๆ อย่างสีตาก็อาจได้รับอิทธิพลจากยีนอื่น ๆ ได้ แต่โดยปกติแล้วยีนเพียงไม่กี่ตัวก็ใช้ประมาณการได้ค่อนข้างแม่นยำ
เช่น งานวิจัยหนึ่งทำนายสีตาได้ด้วยความแม่นยำประมาณ 75% โดยใช้เพียง 6 ยีน [3]
สิ่งที่น่าสนใจกว่านั้นคือ บางครั้งยีนที่มีอิทธิพลต่อฟีโนไทป์ไม่ได้เก็บข้อมูลทางพันธุกรรมที่กำหนดลักษณะนั้นโดยตรง
กล่าวคือ ยีนนั้นไม่ได้กำหนดลักษณะโดยตรง แต่ไปมีอิทธิพลต่อยีนอื่น และยีนอื่นนั้นเกี่ยวข้องโดยตรงมากกว่ากับการแสดงลักษณะ
เมื่อยีนหลายตัวมีอิทธิพลต่อกัน และยังไปมีอิทธิพลต่อยีนอื่น ๆ อีก แถมในการวิจัยยังต้องคำนึงถึงอคติด้านสิ่งแวดล้อมและประชากรศาสตร์ด้วย ก็จะเห็นได้ว่าพันธุศาสตร์ซับซ้อนขึ้นอย่างรวดเร็วเพียงใด
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2791696/
[2] https://www.nature.com/articles/jhg2010126
[3] https://doi.org/10.1016/j.cub.2009.01.027
นี่เป็นข่าวที่น่าตื่นเต้น
ถ้าอยากรู้การประยุกต์ใช้งานนี้ แนะนำให้ดู คีย์โน้ต ACM SIGPLAN นี้: https://youtu.be/JTU3JYp3JYc?si=jOZz611ATQar3Gec
ช่วยให้เข้าใจ DNA ได้มากกว่าคาบชีววิทยามัธยมทั้งหลักสูตรเสียอีก