- รางวัลโนเบลสาขาเคมีประจำปี 2024 มอบให้กับผลงานการออกแบบ โปรตีน ซึ่งเป็นเครื่องมือทางเคมีของชีวิตด้วยคอมพิวเตอร์ และการทำนายโครงสร้างของโปรตีน
- เงินรางวัลครึ่งหนึ่งมอบให้แก่ David Baker จาก University of Washington และ Howard Hughes Medical Institute ส่วนอีกครึ่งหนึ่งแบ่งร่วมกันให้แก่ Demis Hassabis และ John Jumper จาก Google DeepMind
- Baker ออกแบบโปรตีนชนิดใหม่ที่แตกต่างจากโปรตีนเดิมในปี 2003 และต่อมาได้ขยายไปสู่การสร้างโปรตีนที่สามารถใช้ในยา วัคซีน วัสดุนาโน และเซนเซอร์ขนาดเล็ก
- Hassabis และ Jumper เปิดตัว AlphaFold2 ในปี 2020 สร้างความก้าวหน้าครั้งสำคัญให้กับโจทย์ที่มีมานาน 50 ปีในการทำนายโครงสร้างสามมิติของโปรตีนจากลำดับกรดอะมิโน
- AlphaFold2 ถูกใช้ทำนายโครงสร้างของ โปรตีน 200 ล้านชนิด แทบทั้งหมด มีผู้ใช้มากกว่า 2 ล้านคนใน 190 ประเทศ และส่งผลต่อการวิจัยเรื่องการดื้อยาปฏิชีวนะและเอนไซม์ย่อยสลายพลาสติก
ผู้ได้รับรางวัลโนเบลสาขาเคมีประจำปี 2024
- ราชบัณฑิตยสภาวิทยาศาสตร์แห่งสวีเดนตัดสินใจมอบรางวัลโนเบลสาขาเคมีประจำปี 2024 ให้แก่นักวิจัยสามคนที่ทำงานด้าน การทำนายโครงสร้าง และ การออกแบบ โปรตีน
- David Baker: ได้รับเงินรางวัลครึ่งหนึ่งจากผลงาน “การออกแบบโปรตีนด้วยคอมพิวเตอร์”
- Demis Hassabis และ John Jumper: ได้รับเงินรางวัลอีกครึ่งหนึ่งร่วมกันจากผลงาน “การทำนายโครงสร้างโปรตีน”
- ผู้ได้รับรางวัลทั้งสามคนจัดการกับปัญหาหลักของการวิจัยโปรตีน ด้วยวิธีการสร้างโปรตีนใหม่หรือทำนายโครงสร้างที่ซับซ้อน
- โปรตีนควบคุมและขับเคลื่อนปฏิกิริยาเคมีที่เป็นพื้นฐานของชีวิต และยังทำหน้าที่เป็นฮอร์โมน สารส่งสัญญาณ แอนติบอดี และองค์ประกอบของเนื้อเยื่อด้วย
- Heiner Linke ประธานคณะกรรมการโนเบลสาขาเคมี อธิบายการค้นพบหนึ่งว่าเป็น “การสร้างโปรตีนอันตระการตา” และอีกการค้นพบหนึ่งว่าเป็นการทำให้ “ความฝันอายุ 50 ปี” ในการทำนายโครงสร้างโปรตีนจากลำดับกรดอะมิโนเป็นจริง
ผลงานด้านการออกแบบโปรตีนและ AlphaFold2
- โดยทั่วไป โปรตีนประกอบด้วย กรดอะมิโน 20 ชนิด ซึ่งถือได้ว่าเป็นองค์ประกอบพื้นฐานของชีวิต
- David Baker ประสบความสำเร็จในปี 2003 ในการใช้หน่วยองค์ประกอบเหล่านี้ออกแบบโปรตีนชนิดใหม่ที่แตกต่างจากโปรตีนใด ๆ ที่เคยรู้จักมาก่อน
- นับแต่นั้นมา กลุ่มวิจัยของเขาได้สร้างสรรค์โปรตีนหลายชนิด รวมถึงโปรตีนที่สามารถใช้ในยา วัคซีน วัสดุนาโน และเซนเซอร์ขนาดเล็ก
- การทำนายโครงสร้างโปรตีนคือโจทย์ในการทำนาย โครงสร้างสามมิติ ที่เกิดขึ้นหลังจากกรดอะมิโนเชื่อมต่อกันเป็นสายยาวแล้วพับตัว
- โครงสร้างสามมิตินี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อหน้าที่ของโปรตีน
- นักวิจัยพยายามทำนายโครงสร้างโปรตีนจากลำดับกรดอะมิโนมาตั้งแต่ทศวรรษ 1970 แต่เป็นเวลานานที่ยังคงเป็นปัญหาที่ยากมาก
- Demis Hassabis และ John Jumper เปิดตัวโมเดล AI ชื่อ AlphaFold2 ในปี 2020
- AlphaFold2 ทำให้นักวิจัยสามารถทำนายโครงสร้างของโปรตีนเกือบทั้งหมด 200 ล้านชนิดที่ได้รับการยืนยันแล้ว
- หลังเปิดตัว มีผู้ใช้ AlphaFold2 มากกว่า 2 ล้านคนใน 190 ประเทศ
- ตัวอย่างการใช้งานรวมถึงการทำความเข้าใจการดื้อยาปฏิชีวนะ และการสร้างภาพเอนไซม์ที่สามารถย่อยสลายพลาสติกได้
- เงินรางวัลโนเบลมีมูลค่า 11 ล้านโครนาสวีเดน โดยครึ่งหนึ่งมอบให้ David Baker และอีกครึ่งหนึ่งแบ่งร่วมกันให้ Demis Hassabis และ John Jumper
- เอกสารน่าอ่าน
1 ความคิดเห็น
ความคิดเห็นจาก Hacker News
โดยรวมแล้วผมคิดต่างจากคอมเมนต์ที่บอกว่ายังเร็วเกินไปที่จะให้รางวัลโนเบลแก่ AlphaFold
ผมอยู่ในแวดวงวิชาการด้านไบโอเทค และมันได้เปลี่ยนแปลงหลายอย่างไปแล้วจริง ๆ แม้ปัญหา protein folding จะยังไม่ได้ “ถูกแก้” แต่ในชีววิทยาก็แทบไม่มีปัญหาใดที่ถูกแก้ได้อย่างสมบูรณ์
เมื่อเทียบกับรางวัลโนเบลสาขาชีววิทยา/เคมีในอดีตอย่าง CRISPR, ตัวรับสัมผัส, quantum dots และ click chemistry ผมมองว่า อิทธิพลของ AlphaFold ได้ไปถึงระดับที่เพียงพอแล้ว
AlphaFold มีข้อบกพร่องและข้อจำกัด แต่สามารถแก้โครงสร้างโปรตีนใด ๆ ได้ภายในไม่กี่นาทีบนฮาร์ดแวร์ทั่วไป ขณะที่แนวทางก่อนหน้านั้นเป็นแบบนี้: https://en.wikipedia.org/wiki/Folding@home
ช่องว่างระหว่างงานวิจัยชีววิทยากับวิศวกรรมชีวภาพอยู่ตรงที่ ในวิศวกรรมชีวภาพ ขนาดของพื้นที่คำตอบที่เป็นไปได้ และเวลา/ทรัพยากรที่ต้องใช้เพื่อจำกัดพื้นที่นั้นให้แคบลง คือปัจจัยหลักที่ขับเคลื่อนต้นทุนการพัฒนาผลิตภัณฑ์
ท้ายที่สุดแล้ว บ่อยครั้งการได้ คำตอบที่คร่าว ๆ แต่เร็วและถูก มีคุณค่ามากกว่าการได้คำตอบที่ถูกต้องแต่ช้า
หลัง AlphaFold2 นักผลึกศาสตร์หน้าใหม่จำนวนมากปรับเส้นทางอาชีพใหม่ ส่วนคนที่เหลือก็เริ่มใช้มันกับ molecular replacement เพื่อแก้ปัญหาเฟสในผลึกศาสตร์
ด้วยโมเดล AF2 ทำให้สามารถตีความโครงสร้างผลึกใหม่จากข้อมูลที่วัดไว้หลายปีก่อน AF2 จะเปิดตัวได้
อย่างแรก นับจาก AlphaFold ชนะ CASP ครั้งแรกในปี 2018 ก็ผ่านไปแล้ว 6 ปี ซึ่งไม่ได้ต่างมากจากช่วง 8 ปีตั้งแต่บทความแรกของ CRISPR ในปี 2012 จนถึงรางวัลโนเบลปี 2020
อย่างที่สอง AlphaFold เป็นเพียงครึ่งหนึ่งของรางวัล ส่วนอีกครึ่งหนึ่งมอบให้กับงานของ Rosetta และ RoseTTAFold ของ David Baker ที่สืบเนื่องมาตั้งแต่ทศวรรษ 1990
คล้ายกับการค้นพบวิธี ลด NP ให้เป็น P ในวิทยาการคอมพิวเตอร์ แม้จะไม่ใช่การแก้ปัญหาอย่างสมบูรณ์ แต่การก้าวกระโดดแบบนั้นก็ใหญ่มาก
แต่ผมยังไม่เห็นผลกระทบของ AlphaFold ในระดับนั้น
บริษัทยาจำนวนมากและสตาร์ทอัพด้านการออกแบบยาใหม่พยายามนำวิธีเหล่านี้ไปใช้ แต่ผมคิดว่ายังเร็วเกินไปที่จะตัดสินว่าท้ายที่สุดแล้วมันจะสร้างผลกระทบแบบใด
ผมไม่คาดว่า David Baker จะอยู่ในรายชื่อ คิดว่าจะมีแค่ Demis กับ John แต่ดีใจมากจริง ๆ David เป็นคนยอดเยี่ยม
ราวปี 2000 ผมเคยนั่งคุยกับ David ที่ CASP การแข่งขันทำนายโครงสร้างโปรตีนซึ่งจัดทุกสองปี และบอกว่าในที่สุด machine learning จะเข้ามาแทนมนุษย์ในการทำนายโครงสร้าง
ตอนนั้น Rosetta เป็นเครื่องมือชั้นนำด้านการทำนายและออกแบบโครงสร้างอยู่แล้ว แต่เต็มไปด้วยฟีเจอร์และตัวปรับเหมาะที่เขียนโค้ดด้วยมือแบบเฉพาะหน้า
เขาหัวเราะและบอกว่าน่าสงสัย พร้อมพูดว่าทุกครั้งที่อัปเดตโมเดล Rosetta ด้วยโครงสร้าง PDB ใหม่กว่า การทำนายกลับแย่ลง
อย่างไรก็ตาม คณะกรรมการโนเบลควรเลิกเรียก การทำนายโครงสร้างโปรตีน ว่า “protein folding” ได้แล้ว
ผมพูดแทน Rosetta ได้ยาก แต่เครื่องมือของเพื่อนร่วมแล็บผมก็ประสบความสำเร็จพอสมควร จนมักติดอันดับถัดจากแล็บของ Baker และก็ประสบปัญหาที่โมเดลที่สำเร็จที่สุดมีเทอมที่เป็นไปไม่ได้ทางฟิสิกส์หรือแปลกประหลาดอยู่
ตัวอย่างเช่น โมเดล folding ที่ประสบความสำเร็จมากตัวหนึ่งมีเครื่องหมายของปฏิสัมพันธ์แบบไม่ชอบน้ำและปฏิสัมพันธ์ไฟฟ้าสถิตบางส่วนกลับด้าน
ในเชิงฟิสิกส์มันไม่สมเหตุสมผล แต่เพราะทำนายได้ดีกว่าโมเดลคู่แข่ง และอันดับ CASP ออกมาดี จึงยากที่จะหลุดออกจากแนวทางนั้น
การทำนายโครงสร้างด้วยปัญญาประดิษฐ์ก็อาจมองได้ว่าเป็น protein folding แบบ heuristic ในท้ายที่สุด
ไม่ใช่คำถามว่าจะได้หรือไม่ แต่เป็นคำถามว่าจะได้เมื่อไร
Demis Hassabis มีประวัติที่น่าสนใจและแปลกมากสำหรับผู้ได้รับรางวัลโนเบล https://en.wikipedia.org/wiki/Demis_Hassabis
เขาเริ่มอาชีพด้วยการเขียนโปรแกรม AI สำหรับเกม เคยทำงานที่ Bullfrog กับ Populous II, Syndicate, Theme Park เป็นต้น จากนั้นไปทำ Black & White ที่ Lionhead Studios ก่อนจะเรียนปริญญาเอกด้านประสาทวิทยา กลายเป็นผู้ประกอบการ และก่อตั้ง DeepMind
ผมมองว่าเป็น ตัวเลือกโนเบลที่สดใหม่และหาได้ยาก เพราะแสดงให้เห็นว่าการทำวิจัยที่มีอิทธิพลแบบนี้ไม่จำเป็นต้องเป็นศาสตราจารย์มหาวิทยาลัยอีกต่อไป
Hassabis จบปริญญาตรีวิทยาการคอมพิวเตอร์ แล้วทำงานในสตูดิโอเกม 10 ปี จากนั้นก็เหมือนกับว่าเขาตัดสินใจจะกลับไปมหาวิทยาลัยเพื่อทำปริญญาเอกด้านประสาทวิทยาให้ได้
ถ้าในสหรัฐฯ ผมทำอะไรคล้ายกัน เช่น จบปริญญาโทวิศวกรรม ทำงานเป็นวิศวกรอวกาศ 15 ปี แล้วบอกว่าจะทำปริญญาเอกฟิสิกส์ ผมคงถูกไล่ให้ไปไกล ๆ ทันที หรือถูกบอกให้สอบ GRE ใหม่ แล้วสมัครเรียนปริญญาตรีใหม่ หรืออย่างดีก็เริ่มจากหลักสูตรบัณฑิตศึกษา
ผมไม่เคยได้ยินวิธีที่เข้าเรียนปริญญาเอกโดยตรงแบบนั้น
Black & White ล้ำยุคมากสำหรับปี 2001 และจำลอง NPC ระดับกลุ่มได้ดีกว่ามาก ตามวิธีที่ผู้เล่นทำตัวราวกับเป็นเทพเจ้า
หลังจากนั้นก็เห็นชื่อเขาเป็นครั้งคราวระหว่างที่เขาย้ายไปสายวิจัย เป็นเส้นทางอาชีพที่น่าทึ่งจริง ๆ
แม้จะกังขากับรางวัลฟิสิกส์เมื่อวาน แต่รางวัลนี้ผมคิดว่าเหมาะสมและตรงประเด็นอย่างยิ่ง
มีแนวทางไม่มากนักที่จะเร่ง การพัฒนายาใหม่และเคมีโดยรวม ได้เท่ากับผลงานของทั้งสามคนนี้ เป็นเรื่องน่ายินดี
AlphaFold 2 ทำได้เพียงทำนายโครงสร้างโปรตีนเท่านั้น โปรตีนมักมีความเกี่ยวข้องกัน และหากพยายามทำนายโครงสร้างของโปรตีนที่เกิดตามธรรมชาติ ก็มีโอกาสสูงที่จะมีโปรตีนที่เกี่ยวข้องอยู่ในชุดข้อมูลโครงสร้างสามมิติที่รู้จักอยู่แล้ว
นี่เป็นปัญหาที่ง่ายกว่ามากสำหรับ machine learning และพูดแบบคร่าว ๆ ก็เหมือนกับการเรียนรู้จากชุดทดสอบ
แต่ใน การออกแบบยาใหม่ ที่ AlphaFold 3 มุ่งเป้าไว้นั้น ต้องทำได้ดีจริงกับอินพุตใหม่ ๆ และเป็นกรณีการใช้งานที่แตกต่างกันโดยสิ้นเชิง
รายละเอียดเพิ่มเติมอยู่ที่นี่: https://olegtrott.substack.com/p/are-alphafolds-new-results-...
ผมเห็นด้วย 100% ว่าทั้งสามคนสมควรได้รับรางวัลนี้
ตอนนี้แล็บของ Baker แทบจะทำหน้าที่ถ่วงดุล DeepMind และคอยทำให้มั่นใจว่า งานวิจัยโอเพนซอร์ส จะตามทัน ขอคารวะ
ผมจำได้ตอนที่การออกแบบยาใหม่ด้วยคอมพิวเตอร์เริ่มปรากฏขึ้นครั้งแรก และ “ก้าวกระโดดควอนตัม” หลายครั้งหลังจากนั้น มันมีประโยชน์ก็จริง แต่ก็มักล้มเหลวในกรณีที่สำคัญที่สุด
ยาใหม่มักถูกพัฒนาในพื้นที่ที่เราแทบไม่รู้อะไรเลย จึงไม่มีข้อมูลที่มีประโยชน์ให้ปัญญาประดิษฐ์เรียนรู้
ไม่มีอะไรน่าหดหู่เท่ากับได้ยินนักวิทยาศาสตร์คำนวณบอกว่า “แค่ใส่การเปลี่ยนแปลงนี้อย่างเดียว การจับจะดีขึ้น 1000 เท่า” แล้วใช้เวลา 3 สัปดาห์สร้างมันขึ้นมา แต่จริง ๆ กลับจับได้แย่ลง
Oriol ซึ่งมีส่วนลงมือทำงานจริงก็ควรถูกรวมอยู่ด้วย
ผมคิดว่ายังเร็วเกินไปที่จะเอา AlphaFold มาไว้ตรงนี้ และเมื่อเวลาผ่านไปอาจดูไม่ดีนัก
AlphaFold เป็นความสำเร็จที่น่าประทับใจ แต่ยังพูดได้ยากว่า “ไขรหัสการพับตัวของโปรตีนได้แล้ว” การทำนายราวหนึ่งในสามมีความไม่แน่นอนสูงจนใช้งานยาก ไม่ได้บอกอะไรเกี่ยวกับพลวัต และยังมีปัญหาแบบฉบับของ machine learning ที่ล้มเหลวกับโครงสร้างหายาก
ยิ่งไปกว่านั้น ผมแปลกใจที่ได้รู้ว่าการทำนายจำนวนมากผิด เพราะมันละเลย ข้อจำกัดเชิงทอพอโลยี https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10672856/
นี่เป็นคำวิจารณ์เชิงสร้างสรรค์ต่อ AlphaFold เอง และความไม่พอใจของผมมุ่งไปที่คณะกรรมการโนเบล
คำว่า “ไขรหัสการพับตัวของโปรตีนได้แล้ว” ไม่เป็นความจริง มันเป็นแนวทาง machine learning ที่มีความแม่นยำสูง แต่ยังมีข้อจำกัดเดิม ๆ เช่นความล้มเหลวในการ generalize และการไม่สามารถจับหลักการที่ลึกกว่านั้นอย่างเช่นทอพอโลยีใน R^3 ได้ในเชิงความน่าจะเป็น
ที่สำคัญกว่านั้น ยังพูดยากว่ามันสร้างผลกระทบใหญ่เป็นพิเศษต่อการวิจัยชีวเคมี และผลลัพธ์ก็แทบไม่เคยถูกตรวจสอบอย่างละเอียด
สักวันหนึ่งมันอาจพิสูจน์ได้ว่าสมควรได้รับรางวัล แต่คณะกรรมการควรรอไปก่อน ผมกังวลว่าพวกเขาอาจถูกชักจูงโดยแคมเปญประชาสัมพันธ์ของ Google และเมื่อมองกว้างไปถึงรางวัลเมื่อวานด้วย ก็อาจเป็น การประชาสัมพันธ์ของ Big Tech
เป็นรางวัลที่ให้เร็วเกินไปภายใต้แรงกดดันว่าต้องตามกระแสให้ทัน
CRISPR ก็ไม่ได้แก้ปัญหาการตัดต่อยีนจนหมด แต่ทำให้นักวิจัยชีวเคมีและชีววิทยาในวงกว้างเข้าถึงและใช้งานได้
ทั้งสองมีผลกระทบคล้ายกันและเปลี่ยนแปลงสาขาไปอย่างมาก
รางวัลฟิสิกส์ก็ปัญญาประดิษฐ์ รางวัลเคมีก็ปัญญาประดิษฐ์ งั้นต่อไป ChatGPT จะได้โนเบลวรรณกรรมหรือเปล่า?
พักเรื่องล้อเล่นไว้ก่อน ผมว่ารางวัลเคมีสมเหตุสมผลกว่ารางวัลฟิสิกส์มาก
โดยเฉพาะถ้าผ่านตัวแทนตาม premise ของ "The Wife" ก็ยิ่งเป็นไปได้ และก็มีตัวอย่างมาก่อนแล้วอย่าง Banksy ผู้สร้างสรรค์งานนิรนาม
AlphaFold เป็นเครื่องมือที่มีประโยชน์ แต่จากมุมมองของเคมีเชิงฟิสิกส์แล้ว ยังไม่น่าพอใจ
มันแทบไม่ให้ insight เกี่ยวกับกลไกการพับตัว และมีคุณค่าจำกัดมากในการออกแบบโปรตีนใหม่สำหรับการประยุกต์ใช้ในอุตสาหกรรม หรือในการทำนายโปรตีนข้ามเยื่อหุ้มเซลล์และโปรตีนของจุลชีพสุดขั้ว
ดังนั้นสิ่งอย่างจลนพลศาสตร์การพับตัวของ transition state และ intermediate จึงยังยากที่จะเข้าใจได้อย่างถูกต้องด้วยโมเดลเชิงสถิติแบบนี้ เพราะมันไม่ได้รวมกฎฟิสิกส์อย่างชัดเจน เช่น อันตรกิริยาไฟฟ้าสถิต ผลของการละลาย และการเปลี่ยนแปลงโครงรูปที่ขับเคลื่อนด้วยเอนโทรปี ซึ่งควบคุมระบบโปรตีน
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ผลของสภาพแวดล้อม ถูกละเลย มันไม่ได้จำลองสภาพแวดล้อมของตัวทำละลายดั้งเดิมที่โมเลกุลน้ำ ไอออน และอุณหภูมิส่งผลโดยตรงต่อเสถียรภาพของโครงรูปโปรตีน
นี่เป็นเรื่องร้ายแรงเมื่อออกแบบโปรตีนใหม่ที่มีกิจกรรมเร่งปฏิกิริยาที่เสถียรภายใต้เงื่อนไขอย่างเกลือสูงหรืออุณหภูมิสูง
ในแง่ของรางวัลโนเบล เมื่อ 20 ปีก่อน คนในสาขานี้ก็เข้าใจกันอยู่แล้วว่าจะไม่มีบุคคลเดียวหรือกลุ่มเล็ก ๆ ที่ “แก้ปัญหาการพับตัวของโปรตีน” ได้ในชั่วขณะแบบไอน์สไตน์ เพราะมันซับซ้อนเกินไป
รางวัลนี้จึงน่าตั้งคำถาม และการตลาดของฝ่ายที่เกี่ยวข้องก็ทำให้เข้าใจผิดอย่างมาก หนึ่งในตัวอย่างที่แย่ที่สุดอยู่ที่นี่: https://www.scientificamerican.com/article/one-of-the-bigges...
บทความที่อธิบายอย่างระมัดระวังกว่าว่าทำไมคำกล่าวอ้างว่าการพับตัวของโปรตีนถูกแก้แล้วจึงไม่ถูกต้องจริง ๆ คือ "The power and pitfalls of AlphaFold2 for structure prediction beyond rigid globular proteins" (June 2024)
https://www.nature.com/articles/s41589-024-01638-w
ดูเหมือนว่าวิทยาศาสตร์ถูกผลักออกไป แล้วมี การทำนายแบบกล่องดำ เข้ามาแทน รู้สึกเหมือนยุคตัวขับหลักกลับมาอีกครั้ง
เหล่านักสัจนิยมทั้งหลาย ไว้เจอกันใหม่อีก 1,500 ปีข้างหน้า
ผมคิดว่านี่ไม่ใช่จุดจบของวิทยาศาสตร์
ไม่มีเหตุผลให้คิดว่าการพับตัวของโปรตีนจะสามารถลดรูปลงเป็นคำอธิบายที่งดงามได้โดยไม่ต้องใช้โมเดลกล่องดำขนาดใหญ่
ตราบใดที่ผลลัพธ์ถูกตรวจสอบเชิงประจักษ์แล้ว วิธีที่ได้ผลลัพธ์นั้นมาก็ไม่สำคัญ
รางวัลฟิสิกส์เมื่อวานค่อนข้างแปลก แต่ครั้งนี้ไม่มีปัญหาเลย
แบบนี้ก็แปลว่าผู้เขียน Transformer มีโอกาสจะได้รับรางวัลโนเบลสาขาวรรณกรรมสักวันหนึ่งด้วยหรือเปล่า? ดูเป็นไปได้มากกว่าก่อนเมื่อวานเยอะเลย