- ทีมวิจัยจาก UC San Diego ใช้ AI เพื่อระบุบทบาทใหม่ของยีน PHGDH และยืนยันว่าเป็น สาเหตุหนึ่งของโรคอัลไซเมอร์
- เป็นครั้งแรกที่ค้นพบเส้นทางที่ หน้าที่นอกเหนือจากการเป็นเอนไซม์ของโปรตีน PHGDH ไป รบกวนการควบคุมการแสดงออกของยีน จนนำไปสู่โรค
- พิสูจน์กลไกนี้ได้ผ่าน การทำนายโครงสร้างโปรตีน 3 มิติด้วย AI ซึ่งพบ โครงสร้างคล้ายโดเมนจับกับ DNA
- ค้นพบ ตัวยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็ก NCT-503 ที่สามารถปิดกั้นเส้นทางดังกล่าวได้ และยืนยันผล ช่วยปรับปรุงความจำและอาการวิตกกังวลในการทดลองสัตว์
- ต่อไปมีแผน ปรับแต่งเพื่อการทดลองทางคลินิกและศึกษาตาม FDA IND
ภูมิหลังของการวิจัย
- ผู้สูงอายุอายุ 65 ปีขึ้นไป 1 ใน 9 คน ป่วยเป็น โรคอัลไซเมอร์ และส่วนใหญ่เป็น อัลไซเมอร์ชนิดเกิดขึ้นเองโดยไม่มีการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม
- วิธีรักษาเดิมมี ประสิทธิผลจำกัด และการ ระบุสาเหตุที่แท้จริง กำลังได้รับความสนใจในฐานะแนวทาง突破ใหม่
การวิเคราะห์ยีน PHGDH
- ทีมวิจัยให้ความสนใจกับยีน PHGDH ซึ่งเป็นที่รู้จักในฐานะ ไบโอมาร์กเกอร์ในเลือด และยืนยัน ความสัมพันธ์กับการดำเนินของโรค
- การทดลองพบว่า ยิ่งการแสดงออกของ PHGDH สูง โรคอัลไซเมอร์ยิ่งรุนแรงขึ้น และ เมื่อทำให้การแสดงออกลดลง อาการก็บรรเทาลง
- จากผลนี้จึงพิสูจน์ได้ว่า PHGDH เป็น ยีนเชิงสาเหตุ (causal gene) ที่ก่อโรค
บทบาทของ AI และการค้นพบกลไกใหม่
- ผ่าน การวิเคราะห์โครงสร้างโปรตีน 3 มิติด้วย AI พบว่าภายในโปรตีน PHGDH มี โครงสร้างคล้ายโดเมนจับกับ DNA
- โครงสร้างนี้ รบกวนเส้นทางการควบคุมการแสดงออกของยีน และทำให้ การทำงานของเซลล์ประสาทผิดปกติ
- PHGDH ไม่ได้ทำหน้าที่เป็นเพียงเอนไซม์เท่านั้น แต่ยังมี บทบาทคู่แบบ "moonlighting" อีกด้วย
ผู้สมัครยารักษา: NCT-503
- งานวิจัยให้ความสำคัญกับ NCT-503 ซึ่ง ปิดกั้นเฉพาะหน้าที่นอกเหนือจากการเป็นเอนไซม์ โดยไม่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์เดิม
- โมเลกุลนี้ สามารถผ่านแนวกั้นเลือด-สมอง และ ออกฤทธิ์ที่ตำแหน่งจับกับ DNA ของ PHGDH
- ใน การทดลองกับสัตว์ต้นแบบอัลไซเมอร์ พบว่าเมื่อให้ NCT-503 มีผล ช่วยปรับปรุงความจำและลดความวิตกกังวล
แผนในอนาคตและความคาดหวัง
- แม้จะมีข้อจำกัดเรื่อง การไม่มีสัตว์ทดลองต้นแบบอัลไซเมอร์ชนิดเกิดขึ้นเองที่สมบูรณ์แบบ แต่ก็แสดงให้เห็นถึง ความเป็นไปได้ในการนำไปใช้ทางคลินิก
- มีข้อได้เปรียบเชิงปฏิบัติ เช่น ความเป็นไปได้ในการให้ยาทางปาก
- นำเสนอ ทิศทางใหม่ของกลยุทธ์การพัฒนายา ที่ผสานกับ การทำนายโครงสร้างด้วย AI
1 ความคิดเห็น
ความคิดเห็นจาก Hacker News
น่าผิดหวังที่มีการทำการตลาดว่า 'AI ค้นพบสิ่งใหม่' ผู้เขียนงานวิจัยตัวจริงส่วนใหญ่ทำงานชีวเคมีและชีววิทยาเซลล์แบบมาตรฐาน และแทบไม่เกี่ยวกับเทคนิคเชิงคอมพิวเตอร์เลย การวิเคราะห์ด้วย AlphaFold3 เป็นเพียงบางพาเนลในภาพเสริม และไม่ได้ช่วยในการคัดเลือกสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่รู้จักอยู่แล้ว AlphaFold เป็นนวัตกรรมสำคัญในชีววิทยาเชิงโครงสร้างและชีวฟิสิกส์ แต่กรณีนี้เป็นตัวอย่างชัดเจนของกระแสโฆษณาเกินจริงเรื่อง AI ที่บดบังคุณค่าของงานจริง
AI ช่วยให้มองเห็นโครงสร้างสามมิติของโปรตีน PHGDH ได้ ภายในโครงสร้างนั้นพบโครงสร้างย่อยที่คล้ายอย่างมากกับ DNA-binding domain ของคลาสทรานสคริปชันแฟกเตอร์ที่รู้จักอยู่แล้ว ความคล้ายกันนี้มีอยู่ในระดับโครงสร้าง ไม่ใช่ในลำดับโปรตีน
ความเชื่อมโยงกับ APOE โดยเฉพาะ e4 น่าสนใจ e4 ทำให้ต้องการโคลีนมากขึ้น และเมื่อระดับโคลีนต่ำ กิจกรรมของ PHGDH จะเพิ่มขึ้นจากความกดดันทางเมแทบอลิซึม ส่งผลให้การสังเคราะห์ซีรีนเพิ่มขึ้นด้วย นี่อาจเป็นเหตุผลว่าทำไมการศึกษาอาหารเสริมโคลีนจึงให้ผลเชิงบวก
ผมเชื่อมาโดยตลอดว่ากระแสโฆษณาเกินจริงของ AI/LLM/ML ถูกนำไปใช้กับวิศวกรรมซอฟต์แวร์อย่างผิดทาง การแพทย์และกฎหมายได้รับผลกระทบมากกว่าเพราะมีข้อมูลปริมาณมหาศาลแบบแฟรกทัลและขาดแคลนผู้เชี่ยวชาญ ถ้าเป็นการรวบรวมอัลตราซาวด์และเอกซเรย์ทรวงอกจำนวนมาก หรือการให้คำแนะนำทางกฎหมาย LLM/ML น่าจะทำได้ดีกว่าการเขียนโค้ดคอมพิวเตอร์
นี่เป็นข้อโต้แย้งที่หนักแน่นสำหรับระบบประกันสุขภาพถ้วนหน้า ถ้าสหรัฐฯ มีระบบดังกล่าว ก็ย่อมต้องมีโปรโตคอลเวชระเบียนแบบมาตรฐานร่วมและการแลกเปลี่ยนเวชระเบียน AI/ML มีประโยชน์มากในการหาความสัมพันธ์ในชุดข้อมูลขนาดใหญ่ที่วิธีอื่นหาไม่เจอ ถ้าเวชระเบียนของทุกคนอยู่ในที่เดียว เราอาจพบเรื่องอย่างเช่น ผู้ป่วยมักบ่นว่าเลือดกำเดาไหลเพิ่มขึ้นก่อนแสดงอาการมะเร็งตับอ่อนถึง 4 ปี แน่นอนว่าเราไม่จำเป็นต้องมีประกันสุขภาพถ้วนหน้าเพื่อให้มีการแลกเปลี่ยนเวชระเบียน และก็ต้องคำนึงถึงประเด็นความเป็นส่วนตัวด้วย แต่ผมสงสัยว่าน่าจะหาวิธีรักษาและตัวบ่งชี้ล่วงหน้าของโรคจำนวนมากได้ หากเวชระเบียนของทุกคนสามารถนำมาวิเคราะห์ได้
น่าจะจัดหมวดว่าเป็น 'อัลไซเมอร์ชนิดเริ่มมีอาการช้า' ตามความเข้าใจปัจจุบัน อัลไซเมอร์อาจไม่ใช่โรคเดียว แต่เป็นหลายโรคที่ถูกรวมไว้ในหมวดเดียวเพราะเรายังไม่มีการทดสอบที่เหมาะสม นี่ก็เป็นส่วนหนึ่งของข้อถกเถียงรอบสมมติฐานอะไมลอยด์ด้วย
น่าเสียดายที่กระแส LLM ที่โฆษณาเกินจริง ซึ่งขับเคลื่อนโดยคนที่ไล่ตามการลงทุนและผลกำไร กำลังลากคำว่า 'AI' ลงไปในโคลน
สำหรับแม่ของผมมันสายเกินไปแล้ว แต่ในอนาคตมันอาจช่วยผมได้
ถ้าการค้นพบนี้ได้รับการยืนยัน ก็จะน่าสนใจมาก แต่ผมคิดว่าเรากำลังมุ่งไปผิดทาง ความชราโดยเนื้อแท้แล้วเป็นสิ่งที่ยุ่งเหยิง บางครั้งเราแยกโรคได้จากชุดอาการร่วมกัน ทั้งที่จริงแล้วอาจมีสาเหตุทดแทนกันได้หลายอย่างที่นำไปสู่อาการเดียวกัน จะเรียกว่าเป็น 'อาการลู่เข้าร่วม' ก็ได้ ถ้าผมมีทุนให้ทำวิจัยได้อย่างอิสระ ผมจะโฟกัสที่คำถามพื้นฐานกว่านี้ คือการทำแผนที่และย้อนกลับความชราของเซลล์ด้วยวิธีเชิงคอมพิวเตอร์ โดยอาจเริ่มจากสิ่งเล็ก ๆ อย่างโรติเฟอร์ นักชีววิทยาไม่ควรตั้งเป้าแค่ว่า 'อยากเข้าใจโรติเฟอร์ตัวนี้' หรือ 'อยากเข้าใจความชรา' แต่ควรถามว่า 'เราสามารถสร้างกรอบการคำนวณที่แม่นยำเพื่อทำแผนที่ความชราได้หรือไม่' ทุนวิจัยทางวิทยาศาสตร์เป็นสาเหตุที่สูญเปล่าเพราะมีข้อจำกัดทางการเมืองและอุดมการณ์มากเกินไป
สงสัยว่าพวกเขาใช้ผลลัพธ์จาก AlphaFold หรือไม่ ต้องจำไว้ว่า DeepMind เผยแพร่โครงสร้างโปรตีน 3 มิติหลายล้านรายการให้ใช้ฟรี ถ้า Elsevier เอาข้อมูลนั้นไปซ่อนไว้หลัง paywall แบบสมัครสมาชิกจะเป็นอย่างไร อย่างน้อยก็ควรให้เครดิต DeepMind