AI ช่วยไขสาเหตุของโรคอัลไซเมอร์และค้นพบตัวเลือกผู้สมัครการรักษา
(today.ucsd.edu)- ทีมวิจัยจาก UC San Diego ยืนยันว่า PHGDH ซึ่งเคยเป็นที่รู้จักในฐานะไบโอมาร์กเกอร์ในเลือด อาจเป็นยีนก่อเหตุของโรคอัลไซเมอร์แบบเกิดขึ้นเอง และได้นำ AI มาใช้ในการวิเคราะห์กลไกและค้นหาตัวเลือกผู้สมัครการรักษา
- เดิม PHGDH เป็นที่รู้จักว่าเป็นเอนไซม์สำหรับการสร้างเซรีน แต่การวิเคราะห์โครงสร้างสามมิติด้วย AI พบโครงสร้างย่อยที่คล้ายกับ DNA-binding domain ของกลุ่มปัจจัยถอดรหัส
- เมื่อลดระดับการแสดงออกของ PHGDH ในหนูและออร์แกนอยด์สมองมนุษย์ การดำเนินโรคลดลง และเมื่อเพิ่มระดับ การดำเนินโรคกลับแย่ลง แสดงให้เห็นบทบาทเชิงเหตุเป็นผลที่มากกว่าแค่ ความสัมพันธ์
- โมเลกุลขนาดเล็ก NCT-503 ยับยั้งหน้าที่ด้านการควบคุมของ PHGDH โดยแทบไม่รบกวนหน้าที่เชิงเอนไซม์ของมันมากนัก และช่วยบรรเทาการดำเนินโรคอย่างมีนัยสำคัญในหนูอัลไซเมอร์ 2 โมเดล
- ยังมีข้อจำกัดคือยังไม่มีโมเดลสัตว์ของโรคอัลไซเมอร์แบบเกิดขึ้นเองที่สมบูรณ์แบบ โดยขั้นตอนถัดไปคือการปรับแต่งสารประกอบและทำ FDA IND-enabling studies
PHGDH ขยายบทบาทจากไบโอมาร์กเกอร์สู่ยีนก่อเหตุ
- ทีมวิจัยจาก UC San Diego ยืนยันว่า PHGDH ซึ่งเพิ่งได้รับความสนใจในฐานะไบโอมาร์กเกอร์ของโรคอัลไซเมอร์ อาจเป็นสาเหตุของโรคผ่านหน้าที่รองที่ไม่เคยมีใครรู้มาก่อน
- ผลการวิจัยตีพิมพ์ในวารสาร Cell เมื่อวันที่ 23 เมษายน 2025
- ประมาณ 1 ใน 9 ของผู้ที่มีอายุ 65 ปีขึ้นไปป่วยเป็นโรคอัลไซเมอร์ และโรคอัลไซเมอร์เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะสมองเสื่อม
- แม้การกลายพันธุ์ของยีนบางชนิดจะก่อให้เกิดโรคอัลไซเมอร์ได้ แต่ก็อธิบายผู้ป่วยทั้งหมดได้เพียงสัดส่วนเล็กน้อย
- ผู้ป่วยส่วนใหญ่เป็น โรคอัลไซเมอร์แบบเกิดขึ้นเอง ที่ไม่มีการกลายพันธุ์ของยีนก่อโรคที่ทราบอยู่แล้ว และสาเหตุยังไม่ชัดเจน
- ทางเลือกการรักษาที่มีอยู่ยังจำกัด และผลการตอบสนองต่อการรักษาก็ยังไม่ดีเพียงพอ
ความเชื่อมโยงระหว่างระดับการแสดงออกของ PHGDH กับการดำเนินโรค
- PHGDH เป็นยีนที่ทีมวิจัยจาก UC San Diego เคยค้นพบว่าเป็น ไบโอมาร์กเกอร์ในเลือด ที่มีศักยภาพสำหรับการตรวจพบโรคอัลไซเมอร์ตั้งแต่ระยะแรก
- ในการศึกษาต่อเนื่อง ระดับการแสดงออกของยีน PHGDH แสดงความสัมพันธ์โดยตรงกับการเปลี่ยนแปลงในสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์
- ยิ่งระดับโปรตีนและ RNA ที่สร้างจากยีน PHGDH สูง โรคก็ยิ่งดำเนินไปมากขึ้น
- ความสัมพันธ์นี้ได้รับการยืนยันในหลายคอฮอร์ตจากหลายสถาบันการแพทย์
- งานวิจัยล่าสุดตรวจสอบผลของการเปลี่ยนแปลงระดับการแสดงออกของ PHGDH ต่อโรคอัลไซเมอร์ในหนูและออร์แกนอยด์สมองมนุษย์
- ยิ่งระดับการแสดงออกของ PHGDH ต่ำ การดำเนินโรคก็ยิ่งลดลง
- ยิ่งระดับการแสดงออกของ PHGDH สูง โรคก็ยิ่งดำเนินมากขึ้น
- จากผลลัพธ์นี้ PHGDH จึงถูกตีความว่าเป็น ยีนเชิงสาเหตุ ของโรคอัลไซเมอร์แบบเกิดขึ้นเอง
AI ค้นพบหน้าที่ด้านการควบคุมที่ซ่อนอยู่ของ PHGDH
- PHGDH สร้างเอนไซม์สำคัญสำหรับการผลิตเซรีน ซึ่งเป็นกรดอะมิโนจำเป็นและสารสื่อประสาท
- ตอนแรกทีมวิจัยตั้งสมมติฐานว่ากิจกรรมเชิงเอนไซม์ของ PHGDH หรือก็คือหน้าที่ด้านเมแทบอลิซึม น่าจะเชื่อมโยงกับผลลัพธ์ของโรคอัลไซเมอร์ แต่ไม่สามารถพิสูจน์ได้จากการทดลองที่เกี่ยวข้อง
- โครงการอัลไซเมอร์อีกโครงการหนึ่งในห้องปฏิบัติการเดียวกันเผยให้เห็นว่า ความไม่สมดุล ในกระบวนการที่เซลล์สมองใช้ควบคุมการเปิดและปิดยีน เป็นลักษณะเด่นของโรคอัลไซเมอร์
- ทีมวิจัยจึงใช้ AI สมัยใหม่เพื่อตรวจสอบว่า PHGDH มีบทบาทด้านการควบคุมที่ยังไม่เป็นที่รู้จักในกระบวนการนี้หรือไม่
- การทำภาพและวิเคราะห์โครงสร้างสามมิติด้วย AI พบโครงสร้างย่อยภายในโปรตีน PHGDH ที่คล้ายอย่างมากกับ DNA-binding domain ของกลุ่มปัจจัยถอดรหัสที่รู้จักอยู่แล้ว
- ความคล้ายคลึงนี้มีอยู่เฉพาะในระดับ โครงสร้าง ไม่ใช่ลำดับโปรตีน
- การค้นพบนี้ต้องอาศัยการสร้างแบบจำลองโครงสร้างสามมิติที่ละเอียด
เส้นทางใหม่ที่นำไปสู่ระยะเริ่มต้นของโรคอัลไซเมอร์
- โปรตีน PHGDH สามารถกระตุ้นยีนเป้าหมายสำคัญ 2 ยีนผ่านโครงสร้างย่อยที่ค้นพบนี้
- การกระตุ้นดังกล่าวทำให้สมดุลการเปิด-ปิดยีนของเซลล์สั่นคลอน และนำไปสู่ปัญหาหลายอย่างก่อนจะพัฒนาไปเป็นระยะเริ่มต้นของโรคอัลไซเมอร์
- บทบาทนี้ของ PHGDH เป็นอิสระจากหน้าที่เชิงเอนไซม์ ที่เคยรู้จักมาก่อน
- ในสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์ ยีน PHGDH สร้างโปรตีนมากกว่าสมองของกลุ่มควบคุม และปริมาณโปรตีนที่เพิ่มขึ้นนี้เป็นตัวกระตุ้นให้เกิดความไม่สมดุล
- ทุกคนมียีน PHGDH แต่ความแตกต่างอยู่ที่ ระดับการแสดงออก ของยีน หรือก็คือโปรตีนถูกสร้างขึ้นมากน้อยเพียงใด
NCT-503 กลายเป็นผู้สมัครการรักษาที่น่าจับตา
- หลังยืนยันกลไกได้แล้ว ทีมวิจัยก็เริ่มมองหาวิธีแทรกแซงเส้นทางนี้และค้นหาตัวเลือกผู้สมัครการรักษา
- ปัจจุบัน วิธีรักษาจำนวนมากมุ่งเป้าไปที่การสะสมผิดปกติของโปรตีนเหนียวในสมองอย่าง beta amyloid
- งานวิจัยบางชิ้นชี้ว่าการรักษาในระยะที่เกิดการสะสมเป็นคราบพลัคอาจช้าเกินไป ทำให้ประสิทธิผลของการรักษา beta amyloid plaque มีข้อจำกัด
- เส้นทางสำคัญที่ค้นพบในงานวิจัยนี้อยู่ในขั้นที่ต้นน้ำกว่า จึงมีความเป็นไปได้ว่าหากยับยั้งได้ อาจช่วยลดการก่อตัวของ amyloid plaque ได้ตั้งแต่ต้น
- PHGDH เป็นเอนไซม์สำคัญ จึงมีการศึกษาเรื่องสารยับยั้งมาก่อน และในกลุ่มนั้น โมเลกุลขนาดเล็ก NCT-503 ได้รับความสนใจ
- NCT-503 ไม่ได้รบกวนกิจกรรมเชิงเอนไซม์ของ PHGDH หรือการสร้างเซรีนอย่างรุนแรง
- ทีมวิจัยไม่ได้ต้องการเปลี่ยนแปลงการสร้างเซรีนโดยตรง
- NCT-503 สามารถผ่าน blood-brain barrier ได้
ผลจากการสร้างแบบจำลองด้วย AI และการทดลองในหนู
- ทีมวิจัยใช้ AI อีกครั้งเพื่อทำภาพสามมิติและสร้างแบบจำลองของ NCT-503
- NCT-503 สามารถเข้าถึงโครงสร้างย่อยสำหรับการจับ DNA ของ PHGDH ได้ด้วย binding pocket ของมัน
- ในการทดสอบเพิ่มเติม NCT-503 ยับยั้ง หน้าที่ด้านการควบคุม ของ PHGDH ได้จริง
- ในหนูอัลไซเมอร์ 2 โมเดล NCT-503 ช่วยบรรเทาการดำเนินโรคอย่างมีนัยสำคัญ
- หนูที่ได้รับการรักษาแสดงการพัฒนาที่ดีขึ้นอย่างชัดเจนในการทดสอบความจำและการทดสอบความวิตกกังวล
- เลือกใช้การทดสอบเหล่านี้เพราะผู้ป่วยอัลไซเมอร์มักเผชิญทั้งการเสื่อมถอยด้านการรับรู้และความวิตกกังวลที่เพิ่มขึ้น
ข้อจำกัดที่ยังเหลืออยู่และขั้นตอนการพัฒนา
- งานวิจัยนี้มีข้อจำกัดคือยังไม่มี โมเดลสัตว์ของโรคอัลไซเมอร์แบบเกิดขึ้นเอง ที่สมบูรณ์แบบ
- NCT-503 ถูกทดสอบเฉพาะในโมเดลหนูที่ใช้งานได้ ซึ่งโมเดลเหล่านี้มีการกลายพันธุ์ในยีนก่อโรคที่ทราบอยู่แล้ว
- NCT-503 เป็นผู้สมัครการรักษาที่แสดงประสิทธิผลและมีโอกาสพัฒนาต่อไปสู่การทดลองทางคลินิก
- ยังมีความเป็นไปได้ที่จะใช้โมเลกุลขนาดเล็กกลุ่มใหม่ทั้งหมดที่อาจพัฒนาเป็นการรักษาในอนาคตได้
- โมเลกุลขนาดเล็กอาจสามารถให้ยาแบบรับประทานได้ ต่างจากการรักษาในปัจจุบันที่ต้องฉีด
- ขั้นตอนถัดไปคือการปรับแต่งสารประกอบและดำเนิน FDA IND-enabling studies
- ชื่อบทความคือ Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease
ยังไม่มีความคิดเห็น