- เคโมแทกซิสของ E. coli คือกระบวนการที่เซลล์เดี่ยวตรวจจับการเปลี่ยนแปลงของความเข้มข้นสารอาหาร แล้วใช้ความจำทางเคมีระยะสั้นและการควบคุมการเคลื่อนที่เพื่อหาเส้นทางที่ได้เปรียบกว่า
- กลยุทธ์การเคลื่อนที่คือการปรับสัดส่วนระหว่าง run ซึ่งเป็นการว่ายไปข้างหน้า กับ tumble ซึ่งเป็นการเปลี่ยนทิศทางแบบสุ่ม โดยมี CheY และ CheY-p ที่ถูกฟอสโฟรีเลตเป็นตัวส่งสัญญาณหลัก
- เมื่อความเข้มข้นของสารดึงดูดเพิ่มขึ้น การไหลของ CheY-p จะลดลง ทำให้การกลับทิศของมอเตอร์แฟลเจลลาลดลง ส่งผลให้ run ยาวกว่า tumble และเพิ่มความน่าจะเป็นที่จะเคลื่อนที่ไปทางอาหาร
- เมทิลเลชันของตัวรับเป็นกลไกปรับตัวที่ตั้งความเข้มข้นปัจจุบันให้เป็นเส้นฐานใหม่ ทำให้ E. coli ตรวจจับการเปลี่ยนแปลงเล็ก ๆ ได้แม้ความเข้มข้นของสารดึงดูดจะอยู่ในช่วงกว้างถึง 5 หลัก
- การจัดเรียงตัวรับ วงจรฟอสโฟรีเลชัน/ดีฟอสโฟรีเลชัน มอเตอร์แฟลเจลลา การแพร่ของโปรตีน และความแตกต่างของจำนวนโมเลกุลในแต่ละตัว มาบรรจบกันจนทำให้เซลล์เดี่ยวทำงานเหมือน คอมพิวเตอร์ทางกายภาพ
E. coli เลือกทิศทางด้วย run และ tumble
- E. coli ตรวจจับสารดึงดูดด้วยตัวรับที่รับรู้สารเคมีบางชนิด และเปลี่ยนรูปแบบการเคลื่อนที่ด้วยหางแฟลเจลลา
- การเคลื่อนที่สามารถทำให้ง่ายลงเป็นการผสมกันของสองสถานะ
- run: มอเตอร์แฟลเจลลาหลายตัวหมุนไปในทิศทางเดียวกัน ทำให้หางพันรวมกันเป็นมัดและเซลล์เคลื่อนไปข้างหน้า
- tumble: มอเตอร์อย่างน้อยหนึ่งตัวหมุนกลับทิศ ทำให้มัดหางคลายออกและเซลล์หมุนไปในทิศทางแบบสุ่ม
- ในสภาพแวดล้อมทางเคมีที่สม่ำเสมอ จะเกิด random walk ที่ผสม run และ tumble
- โดยพื้นฐานแล้ว run จะคงอยู่ประมาณ 1 วินาที
- tumble สั้นกว่า run ประมาณ 10 เท่า
- สัดส่วนระหว่าง run และ tumble สร้างสมดุลระหว่างการสำรวจกับการใช้ประโยชน์
- หาก run ยาวหรือเกิดบ่อยเกินไป อาจว่ายเลยอาหารไปได้
- หาก run สั้นหรือเกิดน้อยเกินไป จะหาอาหารได้ยาก
CheY และ CheY-p ถ่ายทอดการตัดสินใจด้านการเคลื่อนที่
- โมเลกุลสัญญาณหลักคือ CheY
- CheY เคลื่อนที่ไปมาในไซโทพลาซึม และขนส่งข้อมูลระหว่างคอมเพล็กซ์ตัวรับกับมอเตอร์แฟลเจลลา
- เมื่อพบคอมเพล็กซ์ตัวรับ CheY จะถูกฟอสโฟรีเลตในอัตราหนึ่ง กลายเป็น CheY-p
- CheY-p ต่างจาก CheY ตรงที่จับกับมอเตอร์แฟลเจลลาได้อย่างแข็งแรง
- เมื่อ CheY-p จำนวนพอเพียงติดกับมอเตอร์ การหมุนของมอเตอร์จะกลับทิศ
- การกลับทิศการหมุนนำไปสู่ tumble
- เมื่อความเข้มข้นของสารดึงดูดเพิ่มขึ้น การไหลที่เปลี่ยน CheY เป็น CheY-p จะอ่อนลง
- เมื่อ CheY-p ลดลง CheY-p ที่จับกับมอเตอร์ก็ลดลงด้วย
- การกลับทิศของมอเตอร์และ tumble ลดลง
- เซลล์จึง run ได้นานขึ้น และเพิ่มโอกาสเคลื่อนที่ไปทางสารดึงดูด
- การไหลของสัญญาณนี้ทำงานเหมือน เครื่องขยายสัญญาณทางเคมี
- เซลล์แบคทีเรียสามารถขยายสัญญาณได้มากกว่า 50 เท่า
- การเปลี่ยนแปลงอัตราการครอบครองตัวรับ 2% อาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงเอาต์พุตมอเตอร์แฟลเจลลา 100%
- สามารถตรวจจับการเปลี่ยนแปลงของโมเลกุลที่น้อยกว่า 3 โมเลกุลต่อปริมาตรเซลล์ได้
เมทิลเลชันทำให้ความเข้มข้นปัจจุบันเป็นเส้นฐานใหม่
- หากเป็นระบบเรียบง่ายที่ตอบสนองเฉพาะต่อการเพิ่มขึ้นของสารดึงดูด ก็อาจอิ่มตัวได้ง่ายเมื่อความเข้มข้นสูงขึ้นมาก
- ในความเป็นจริง E. coli ตอบสนองอย่างไวต่อความเข้มข้นของสารดึงดูดใน ช่วงกว้าง 5 หลัก
- เซลล์ถือว่าความเข้มข้นที่ไปถึงในปัจจุบันเป็นสถานะปกติใหม่
- จากสถานะนั้น การเพิ่มขึ้นเล็กน้อยจะกระตุ้นการตอบสนองที่ไวอีกครั้ง
- การปรับตัวนี้เกี่ยวข้องกับ เมทิลเลชันของโครงสร้างตัวรับ
- เมื่อสารดึงดูดจับกับตัวรับ โครงสร้างค้ำจุนของตัวรับจะเปลี่ยนรูปร่าง
- ช่องในโครงสร้างเปิดออก ทำให้หมู่เมทิลสามารถเข้าจับได้
- เมื่อเมทิลเลชันดำเนินไป ความสามารถในการส่งสัญญาณของตัวรับจะถูกผ่อนลง ทำให้ต้องมีสารดึงดูดมากขึ้นเพื่อดึงการตอบสนองแบบเดิมออกมา
- ตัวรับแต่ละตัวมีตำแหน่งเมทิลเลชันหลายตำแหน่ง และตัวรับแต่ละตัวก็มีโครงสร้างค้ำจุนหลายส่วน จึงปรับระดับการลดทอนได้อย่างกว้าง
- ระดับเมทิลเลชันของตัวรับทำงานเป็น ความจำทางเคมีแบบเรียบง่าย
- E. coli เก็บข้อมูลว่าความเข้มข้นของสารดึงดูดรอบตัวเพิ่มขึ้นหรือลดลงในช่วงไม่กี่วินาทีที่ผ่านมาไว้ในสถานะการดัดแปลงทางเคมีภายใน
- ข้อมูลนี้ถูกใช้ตัดสินว่าทิศทางที่กำลังว่ายอยู่เป็นประโยชน์หรือเป็นโทษ
ฟอสโฟรีเลชันและดีฟอสโฟรีเลชันสร้างวงจรควบคุมที่รวดเร็ว
- วงจรเคโมแทกซิสเป็นระบบพลวัตที่ดัดแปลงโปรตีนแล้วเปลี่ยนกลับอย่างต่อเนื่อง
- CheA ฟอสโฟรีเลต CheY ให้เป็น CheY-p
- CheZ ดีฟอสโฟรีเลต CheY-p ให้กลับเป็น CheY
- CheR ทำเมทิลเลชันให้ตัวรับ
- CheB กำจัดหมู่เมทิลออกจากตัวรับ
- วงจรเช่นนี้ดูจากภายนอกเหมือนการหมุนวนที่สิ้นเปลืองพลังงาน แต่สำหรับเซลล์แล้วมันกลายเป็นอุปกรณ์ที่ปรับได้รวดเร็ว
- เนื่องจากการไหลของฟอสโฟรีเลชันและดีฟอสโฟรีเลชันหมุนอยู่ตลอดเวลา หากลดหรือเพิ่มปฏิกิริยาด้านหนึ่ง ความเข้มข้นของโปรตีนที่ทำงานอยู่จะเปลี่ยนอย่างรวดเร็ว
- สามารถปรับความเร็วปฏิกิริยาได้เร็วกว่าการสร้างโปรตีนใหม่ผ่านเส้นทางการผลิตที่ยาว
- การควบคุมด้วยฟอสโฟรีเลชัน/ดีฟอสโฟรีเลชันพบได้ทั่วไปอย่างมากในสิ่งมีชีวิต
- โปรตีนของมนุษย์ประมาณ 30–50% มีหมู่ฟอสเฟตที่เชื่อมด้วยพันธะโควาเลนต์
- เซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมทั่วไปใช้โปรตีนไคเนสหลายร้อยชนิดในช่วงเวลาใดเวลาหนึ่ง
- ในเคโมแทกซิส ความเร็วของวงจรนี้กำหนดความเร็วที่เซลล์ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลงระดับสารดึงดูด
- เมื่อมีการเติมสารดึงดูด การไหลที่เปลี่ยน CheY เป็น CheY-p จะลดลง
- ดีฟอสโฟรีเลชันยังดำเนินต่อไป ทำให้ CheY เพิ่มขึ้น
- เมื่อ CheY เพิ่มขึ้น tumble จะลดลงและ run จะเพิ่มขึ้น
ตัวรับถ่ายทอดสัญญาณภายนอกเข้าสู่ภายในด้วยการเปลี่ยนรูปร่าง
- ในเยื่อหุ้มเซลล์ของ E. coli มี โปรตีนตัวรับที่จำเพาะต่อสารดึงดูดแต่ละชนิดฝังอยู่
- ตัวอย่างเช่น ตัวรับที่ตรวจจับกรดแอสพาร์ติกมีร่องที่พอดีกับโมเลกุลกรดแอสพาร์ติก
- E. coli มีโปรตีนรับความรู้สึกที่จำเพาะต่อสารดึงดูดลักษณะนี้ 5–6 ชนิด
- ตัวรับเชื่อมบริเวณรับความรู้สึกด้านนอกเยื่อหุ้มเซลล์เข้ากับโปรตีนสัญญาณ CheW และ CheA ที่อยู่ด้านในเซลล์
- ความยาวทั้งหมดของตัวรับประมาณ 350 อังสตรอม หรือ 35 นาโนเมตร
- โครงสร้างเช่นนี้ถูกศึกษาด้วยวิธีอย่างการเลี้ยวเบนรังสีเอกซ์และกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบไครโอ
- หากทำให้ง่ายลง คอมเพล็กซ์ตัวรับทำงานเหมือน ลูกสูบขนาดใหญ่
- กรดแอสพาร์ติกจับกับบริเวณรับความรู้สึกภายนอก
- โครงสร้างเสาของตัวรับเปลี่ยนรูปร่างอย่างละเอียด
- CheA kinase ซึ่งควรต้องฟอสโฟรีเลต CheY ถูกตรึงไว้ในสถานะไม่ทำงาน
- คอมเพล็กซ์ตัวรับก่อตัวเป็นแถวเรียงขนาดใหญ่ใกล้ด้านหน้าของลำตัว E. coli และเมื่อดูภาพตัดขวางจะเห็นเหมือนลวดลายหกเหลี่ยม
- การรับกลิ่นของมนุษย์ก็มีหลักการคล้ายกัน
- โมเลกุลกลิ่นจับกับโปรตีนตัวรับเฉพาะในจมูก
- มนุษย์มีโปรตีนตัวรับกลิ่นหลายร้อยชนิด
- สุนัขมียีนตัวรับกลิ่นมากกว่า 1,000 ยีน
การส่งสัญญาณภายในเซลล์พึ่งพาการแพร่และการชนที่รวดเร็ว
- CheY-p ไม่ได้ถูกนำทางไปยังมอเตอร์ตามเส้นทางเฉพาะ แต่แพร่ในไซโทพลาซึมแล้วจับเมื่อเข้าใกล้
- ภายในเซลล์มีความหนาแน่นมาก แต่โมเลกุลเคลื่อนที่ได้รวดเร็ว
- ในเซลล์แบคทีเรียทั่วไป เอนไซม์ที่ปลายด้านหนึ่งกับโมเลกุลน้ำตาลที่ปลายอีกด้านหนึ่งอาจชนกันโดยเฉลี่ยอย่างน้อยหนึ่งครั้งภายในประมาณ 1 วินาที
- โมเลกุลใด ๆ ในเซลล์สามารถพบกับโมเลกุลอื่นแทบทั้งหมดได้ภายในไม่กี่วินาที
- ในสภาพแวดล้อมเช่นนี้ การเปลี่ยนรูปร่างของโปรตีนและความชอบในการจับมีความสำคัญมาก
- โมเลกุลในเซลล์เข้าใกล้กันและทดสอบความเป็นไปได้ในการจับกันอยู่ตลอดเวลา
- ความแตกต่างระหว่าง CheY-p กับ CheY เปลี่ยนโอกาสในการจับกับโปรตีนมอเตอร์อย่างมาก
- ขั้นตอนที่จำกัดความเร็วเมื่อ E. coli ตอบสนองต่อสารดึงดูด คือเวลาที่ CheY-p แพร่จากบริเวณใกล้ตัวรับไปถึงมอเตอร์
- เวลานี้ประมาณ 0.1 วินาที
- มีการทดลองที่ติดตามการเคลื่อนที่ใน E. coli ที่มีชีวิตโดยใช้ CheY ที่ติดฉลากฟลูออเรสเซนต์ด้วย
มอเตอร์แฟลเจลลาเปลี่ยนทิศการหมุนจากการจับของ CheY-p
- มอเตอร์แฟลเจลลาเป็น นาโนแมชชีนระดับโมเลกุลที่ซับซ้อน
- ประสิทธิภาพด้านพลังงานใกล้เคียง 100%
- หมุนประมาณ 1,500 รอบต่อวินาที
- เช่นเดียวกับนาโนแมชชีนระดับโมเลกุลทั้งหมด มันประกอบตัวเองได้
- ที่ฐานของมอเตอร์มีโปรตีน FliG, FliM, FliN
- เมื่อ CheY-p มาถึง มันจะจับกับโปรตีนเหล่านี้
- CheY-p เพียงหนึ่งตัวไม่เพียงพอที่จะเปลี่ยนทิศทางของมอเตอร์
- ต้องมี CheY-p หลายตัวจับ จึงจะเปลี่ยนจากทวนเข็มนาฬิกาเป็นตามเข็มนาฬิกาและทำให้เกิด tumble
- มอเตอร์ไม่ได้มีแค่สถานะไบนารีเรียบง่าย แต่มีหลายสถานะการหมุน
- มีตั้งแต่สถานะที่หมุนทวนเข็มนาฬิกาอย่างรวดเร็ว ไปจนถึงขั้นที่ความเร็วลดลง
- สามารถผ่านสถานะหยุดนิ่งไปสู่สถานะความเร็วหลายระดับในทิศตามเข็มนาฬิกาได้
- กลไกการเปลี่ยนทิศทางที่ถูกเสนออิงกับการเปลี่ยนรูปร่างของ FliM และ FliGc
- CheY-p จับกับ FliM
- FliM เอียง และ FliGc ที่เชื่อมอยู่หมุน 90 องศา
- FliGc กระตุ้นการขับเคลื่อนในทิศตรงข้ามที่จุดสัมผัสระหว่างส่วนหมุนกับส่วนคงที่
- แม้ CheY-p จะจับแล้ว CheZ ก็สามารถกำจัดมันได้ ทำให้ผลของมันถูกย้อนกลับอย่างต่อเนื่อง
- หากไม่มีสัญญาณเพิ่มเติม เซลล์จะกลับสู่สถานะฐานอย่างรวดเร็ว
การกลับทิศของมอเตอร์เพียงตัวเดียวก็ทำให้เกิด tumble ได้
- ในสถานะ run แฟลเจลลาหลายเส้นเคลื่อนไปในทิศทางเดียวกันและก่อตัวเป็นมัดเดียว
- มัดแฟลเจลลาไม่ใช่ใบพัดธรรมดา แต่ใกล้เคียงกับโครงสร้างที่หางเกลียวหมุนและสร้างแรงขับในของไหลหนืด
- เมื่อเส้นใยแฟลเจลลาแยกกันหมุนใกล้กันในเฟสเดียวกัน ก็สามารถพันกันเป็นมัดได้
- งานวิจัยหนึ่งสร้างแบบจำลองแฟลเจลลาขนาดมหภาคโดยพันท่อ Tygon กลวงรอบแมนเดรลแล้วเติมอีพ็อกซี
- ใช้สเต็ปเปอร์มอเตอร์ขับการหมุนทวนเข็มนาฬิกาเพื่อทดลองการรวมมัดของแฟลเจลลา
- สนามการไหลที่แต่ละเกลียวสร้างขึ้นทำให้เกลียวอื่นเอียงเข้าหาและพันกัน จนเกิดการรวมมัด
- เมื่อมอเตอร์หนึ่งตัวหมุนกลับทิศ มัดแฟลเจลลาจะคลายออกและทั้งเซลล์เข้าสู่สถานะ tumble
เซลล์ที่มียีนเดียวกันก็เคลื่อนที่แตกต่างกัน
- ประชากร E. coli ไม่ใช่ก้อนเนื้อเดียวกันที่มีพฤติกรรมเหมือนกันทั้งหมด
- บทความใน Nature ปี 1976 กล่าวถึง ความเป็นปัจเจกที่ไม่ใช่ทางพันธุกรรมในเคโมแทกซิสของ Salmonella และ Enterobacter
- แม้เป็นสายพันธุ์เดียวกัน ก็มีความแตกต่างในการตอบสนองในสภาพแวดล้อมที่มีหรือไม่มี attractant
- ในเวลานั้นยังไม่ทราบกลไกการควบคุมที่แน่ชัด แต่สันนิษฐานว่าความแตกต่างของจำนวนปัจจัยควบคุม tumble อาจสร้างความแตกต่างของพฤติกรรมได้
- กลไกที่ค้นพบภายหลังสอดคล้องกับแนวคิดนี้
- โปรตีน CheR ที่ควบคุมเมทิลเลชันของตัวรับมีอยู่ในเซลล์เพียงประมาณ 100 ตัว
- ร่วมกับ CheB มันควบคุมความเร็วของการปรับตัวและการปรับตัวกลับ
- แม้ทั้งเซลล์จะมีโปรตีนประมาณ 10 ล้านตัว แต่ CheR มีจำนวนน้อยมาก ดังนั้นความต่างเพียงไม่กี่ตัวก็ส่งผลต่อพฤติกรรมได้มาก
- การทดลองล่าสุดใช้กล้องจุลทรรศน์ฟลูออเรสเซนต์วัดความเป็นปัจเจกของเซลล์ E. coli แต่ละเซลล์เชิงปริมาณ
- ความเป็นปัจเจกนี้เกิดจากทั้งความแตกต่างในการแสดงออกของยีนและพลวัตของเครือข่ายสัญญาณ
การทดลองที่ไขกลไกเคโมแทกซิส
- ยังไม่มีเทคโนโลยีที่สังเกตกิจกรรมทั้งหมดภายในเซลล์มีชีวิตได้โดยตรงในครั้งเดียว
- ภาพที่แสดงโปรตีนอัดแน่นอยู่ในไซโทพลาซึมเป็นการสังเคราะห์เชิงศิลป์ที่อิงงานวิจัยอย่างเข้มงวด
- ไม่ใช่วิดีโอที่ถ่ายกระบวนการทั้งหมดโดยตรงในฉากเดียว
- แนวทางการทดลองหลักคือ วิธีทางพันธุศาสตร์
- รบกวนยีนทีละตัวและสังเกตพฤติกรรมของ E. coli กลายพันธุ์
- ชื่ออย่าง CheY, CheZ, CheW เริ่มต้นจากการที่เมื่อยีนเหล่านั้นถูกกำจัดแล้วทำให้เกิดความบกพร่องด้านเคโมแทกซิส
- มีการใช้การทดลองโปรตีนในหลอดทดลองด้วย
- สามารถใส่ CheA, CheY, หมู่ฟอสเฟต และสารตั้งต้นไว้ด้วยกัน แล้วสังเกตว่ามีฟอสโฟรีเลชันหรือไม่และมากเพียงใด
- บทความใน Cell ปี 1990 ใช้ฟอสเฟตกัมมันตรังสีเป็นตัวติดตาม
- ยังสามารถใช้โปรตีนฟลูออเรสเซนต์หรือแอนติบอดีเพื่อสังเกตตำแหน่งและพลวัตของโปรตีนได้
- ชีววิทยาโครงสร้างถูกใช้เพื่อเปิดเผยกลไกทางกายภาพของตำแหน่งจับ
- ผลึกศาสตร์รังสีเอกซ์
- ภาพเรโซแนนซ์แม่เหล็กนิวเคลียร์
- กล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบไครโอ
- กล้องจุลทรรศน์แสงความละเอียดสูงยิ่งยวด
- การจำลองพลวัตระดับโมเลกุลในระดับอะตอม
- ในปี 1972 Howard Berg และ Douglas Brown ใช้กล้องจุลทรรศน์ติดตามสามมิติที่ออกแบบเองเพื่อสังเกต run และ tumble ของแบคทีเรีย
- ในบทความตอนนั้นใช้คำว่า “twiddle” แทน tumble
- ฟิสิกส์ของแรงขับจากแฟลเจลลายังถูกศึกษาด้วยวิธีตรึงแฟลเจลลาไว้กับสไลด์กล้องจุลทรรศน์
- เมื่อถูกตรึง หางจะหมุนตัวเซลล์ จึงสามารถวัดความเร็วการหมุนของตัวเซลล์ได้
- ข้อเท็จจริงที่ว่ามอเตอร์แฟลเจลลาขับเคลื่อนด้วยแรงขับโปรตอน เป็นที่ทราบจากบทความปี 1977 ที่วัดการเปลี่ยนแปลงของ run และ twiddle ตามการมีหรือไม่มีศักย์ไฟฟ้า
- จากการสังเกตแรงหมุนภายใต้หลายเงื่อนไข พบว่าการหมุนเชื่อมโยงอย่างแน่นแฟ้นกับการไหลของโปรตอน
- การหมุนหนึ่งรอบใช้โปรตอนประมาณ 500 ตัว
โมเดลคอมพิวเตอร์เปลี่ยนสมมติฐานให้อยู่ในรูปที่ตรวจสอบได้
- เคโมแทกซิสของ E. coli เป็นหนึ่งในกรณีสำคัญยุคแรก ๆ ของชีววิทยา “in silico”
- โมเดลคอมพิวเตอร์บังคับให้จัดระเบียบสมมติฐานอย่างชัดเจน
- การสร้างโมเดลต้องเขียนองค์ประกอบแต่ละส่วนและปฏิสัมพันธ์ให้เป็นรูปธรรม
- เมื่อโมเดลทำงาน ก็สามารถทดสอบการดัดแปลงสมมติฐานได้
- โมเดลของ Dennis Bray ให้ฟีโนไทป์ที่ถูกต้องสำหรับสายพันธุ์กลายพันธุ์มากกว่า 60 แบบที่องค์ประกอบของเส้นทางเคโมแทกซิสถูกลบหรือแสดงออกมากเกินไป
- ในกระบวนการปรับโมเดลให้ตรงกัน อาจเกิดทิศทางการทดลองใหม่ได้ด้วย
- เพื่อให้การตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นระยะสั้นตรงกัน ต้องเพิ่มกิจกรรมของเอนไซม์ปรับตัว CheR และ CheB ให้สูงกว่าค่าในเอกสารเดิมอย่างน้อยหนึ่งลำดับขั้น
- งานวิจัยเคโมแทกซิสยังมีความเป็นไปได้ในการประยุกต์ใช้เชิงปฏิบัติ
- การเข้าใจเส้นทางสัญญาณเคโมแทกซิสของแบคทีเรียอาจนำไปสู่งานวิจัยยาปฏิชีวนะที่รบกวนเส้นทางดังกล่าว
- ยังมีความเป็นไปได้ในการใช้เส้นทางเคโมแทกซิสสร้าง “ตัวตรวจจับอัจฉริยะ” ที่มุ่งไปหาเซลล์มะเร็งหรือของเสียในสิ่งแวดล้อม
- ในมุมกว้างกว่านั้น เส้นทางควบคุมแบบสององค์ประกอบของแบคทีเรียควบคุมหน้าที่หลากหลาย เช่น การแบ่งเซลล์ ความก่อโรค การดื้อยาปฏิชีวนะ การตรึงและใช้เมแทบอไลต์ การตอบสนองต่อความเครียดจากสิ่งแวดล้อม การสร้างสปอร์ และ taxis
1 ความคิดเห็น
ความคิดเห็นจาก Hacker News
หากอ่าน "Hidden Order" ของ John Holland ไม่ใช่ในฐานะหนังสือ แต่ในฐานะวิธีสร้าง ระบบปรับตัวเชิงซ้อน แก่นสำคัญจะเหลือเพียงไม่กี่อย่าง: สภาพแวดล้อม, เอนทิตีหลายตัว, message bus สำหรับอ่าน/เขียนที่เอนทิตีต่าง ๆ ใช้โต้ตอบกันได้, และกฎกับเซนเซอร์ของแต่ละเอนทิตี
เมื่อนำสิ่งเหล่านี้มารวมกัน ก็จะกลายเป็นความคิดหรือสติปัญญา เราอาจถามได้ด้วยว่าโปรโตคอล routing อย่าง RIP เป็นระบบปรับตัวเชิงซ้อนหรือไม่
ส่วนหนึ่งของปัญหาอยู่ที่วิธีคิด เราคิดว่าตัวเองเป็นคนคนหนึ่ง ไม่ใช่ระบบปรับตัวเชิงซ้อน แต่ในความเป็นจริง เราประกอบขึ้นจากเอนทิตีหลายตัว มี message bus และเอนทิตีเหล่านั้นรับรู้·กระทำ·โต้ตอบกัน
คำถามอย่างความแตกต่างระหว่างกองมดกับอาณานิคมมดคืออะไร หรือสิ่งที่ฉลาดคือมดหรืออาณานิคม อาจเป็นปัญหาแบบ Sapir-Whorf ที่ภาษาเป็นตัวจำกัดความคิดก็ได้
เหตุที่บอกว่า “ส่วนหนึ่ง” เพราะความคิดและการกระทำที่ระบบปรับตัวทำอยู่นั้น มีจำนวนมหาศาลที่มันไม่ได้ระบุตัวตนว่าเป็นตัวเอง
ยิ่งอาศัยอยู่ในเมืองและไม่ค่อยได้ย้ายไปไหน ก็ยิ่งเป็นเช่นนั้น และเมื่อย้ายไปยังสถานที่และวัฒนธรรมที่ห่างไกลมาก ๆ โดยไม่ตั้งสมมติฐานว่าวัฒนธรรมของตนเองดีที่สุด สมองก็จะเริ่มทำงานมากขึ้น
ความคิดเห็น Reddit นี้สรุปได้ดีกว่าตัวบทความวิชาการ: https://www.reddit.com/r/MachineLearning/comments/dco3t1/com...
จิตสำนึกดูเหมือนจะเกิดขึ้นในสเกลเฉพาะ และดูเหมือนแปรผันร่วมกับรูปแบบและกิจกรรมระดับมหภาคที่เกิดจากกลุ่มนิวรอน มากกว่ากิจกรรมเชิงความน่าจะเป็นที่มีสัญญาณรบกวนสูงของเซลล์แต่ละเซลล์ เราไม่รู้ตัวว่าจัดการการจดจำใบหน้า การรู้จำคำพูด หรือการควบคุมการเคลื่อนไหวอย่างแม่นยำอย่างไร และมีสติรู้เฉพาะในสเกลที่สูงกว่านั้นมาก แต่ก็ไม่ได้มองว่าสเกลที่ใหญ่เกินไปอย่างสหรัฐอเมริกามีจิตสำนึก
ระบบปรับตัวเชิงซ้อนสามารถซ้อนทับกันได้ ครอบครัวมนุษย์ ชุมชน สังคม และรัฐบาล ล้วนก่อรูปเป็นเกสตัลต์ที่ใหญ่กว่า และมนุษย์เองก็เป็นระบบปรับตัวเชิงซ้อนที่รวมอยู่ภายในนั้น
ถ้าชอบหัวข้อแบบนี้ ขอแนะนำ “The Song of the Cell” ของ Siddhartha Mukherjee อย่างยิ่ง เป็นหนึ่งในหนังสือที่ดีที่สุดที่ทำให้หัวข้อชีววิทยาเข้าถึงได้
https://www.amazon.com/Song-Cell-Exploration-Medicine-Human/...
เห็นด้วยอย่างยิ่งว่าชีววิทยาระดับมัธยมปลายมักเอนเอียงไปทางการท่องจำชื่อสิ่งต่าง ๆ วิชาที่กว้างขนาดนี้อาจถูกหนังสือเรียนทำให้เสียได้ ด้วยการชี้ไปยังรายการความรู้อันไม่รู้จบ
ถ้าโฟกัสที่ตัวอย่างน่าสนใจสักหนึ่งหรือสองเรื่อง ก็น่าจะสอนชีววิทยาที่ค่อนข้างซับซ้อนในระดับประถมได้ด้วยซ้ำ และคงมีคนได้รับแรงบันดาลใจมากกว่าคนเบื่อหน่ายมากมาย
เป็นตอนที่เขาพบปรากฏการณ์แปลก ๆ ว่า แม้ถามคำถามเกือบเหมือนกันในหัวข้อเดียวกัน นักเรียนกลับตอบได้ทันทีครั้งหนึ่ง แต่ครั้งถัดไปกลับตอบไม่ได้เลย
เขากล่าวว่า “จุดประสงค์หลักของการบรรยายของผมคือการแสดงให้เห็นว่าในบราซิลไม่ได้มีการสอนวิทยาศาสตร์เลย”
https://v.cx/2010/04/feynman-brazil-education
ตัวอย่างเช่น หลักการศูนย์กลาง ของชีววิทยาคือแนวคิดเรื่องการถ่ายทอดข้อมูลที่ DNA ถูกถอดรหัสเป็น RNA และ RNA ถูกถอดรหัสเป็นโปรตีน เราสามารถไล่ทีละขั้นได้ ตั้งแต่โครงสร้างและหน้าที่ของ DNA, RNA ชนิดย่อยต่าง ๆ, โปรตีนที่ใช้ถอดรหัส, Slicer และ Dicer, โคดอนสามตัวอักษรกับกรดอะมิโน, การเคลื่อนย้าย mRNA ออกจากนิวเคลียส ฯลฯ
แต่ส่วนใหญ่ของหลักการศูนย์กลางที่เพิ่งกล่าวไป ตอนนี้แทบพูดไม่ได้แล้วว่าเป็นจริงตามนั้น จุลชีววิทยาสมัยใหม่แทบทั้งหมดว่าด้วย “ข้อยกเว้น” ของหลักการศูนย์กลาง และมาถึงจุดที่ยากจะพูดถึงความแตกต่างที่แท้จริงระหว่าง RNA กับโปรตีน ทุกสัปดาห์มีงานวิจัยใหม่เกี่ยวกับไฮบริด RNA-โปรตีนที่สำคัญต่อการเข้าใจส่วนประกอบทั่วไปของเซลล์ออกมา จนหลักการศูนย์กลางดูใกล้เคียงกับนิยายที่มีประโยชน์มากกว่าคำโกหก
คล้ายกับการบอกว่า “for loop” คือวิธีที่อินเทอร์เน็ตทำงาน จริงอยู่ที่อินเทอร์เน็ตมี for loop มันสำคัญ และควรเรียนรู้ แต่เราไม่สามารถสอนอินเทอร์เน็ตได้ด้วยตัวอย่าง for loop ที่น่าสนใจสักหนึ่งหรือสองตัวอย่าง
การเข้าใจชีววิทยานั้นยาก และเป็นผลลัพธ์ของชีวิตและความตายตลอดเวลากว่า 4 พันล้านปี ไม่สามารถจบได้ด้วยตัวอย่างไม่กี่เรื่อง และแม้ความเข้าใจระดับชั้น ม.6 ก็ต้องใช้หลักสูตรหนึ่งปี ถึงอย่างนั้นก็ยังเป็นเพียงจุดเริ่มต้นขั้นต่ำในการเข้าสู่สาขาที่กว้างใหญ่ ต้องเรียนรู้ชื่อและข้อเท็จจริง และต้องทำงานหนักในการเชื่อมโยงข้อมูลจำนวนมหาศาล ไม่ใช่การศึกษาแบบบันเทิง แต่ต้องใช้ ความพยายาม
ความซับซ้อนและสติปัญญาของเซลล์เดียว แบบนี้เป็นประเด็นประจำของผมในการถกเถียงเรื่อง AGI มานานแล้ว แม้ก่อนกระแส LLM ปัจจุบันมาก ผู้คนก็นับจำนวนเซลล์ประสาทในสมองแล้วอ้างอย่างกล้าหาญทำนองว่า “อีกไม่กี่ปีจะมีเครื่องจักรที่มีพลังคำนวณเท่าสมอง”
แต่เซลล์ประสาทแต่ละเซลล์ในสมองนั้นซับซ้อนจนน่างุนงง และเรายังไม่เข้าใจดีนักว่าความซับซ้อนนั้นปรากฏออกมาเป็นความคิดและสติปัญญาได้อย่างไร หากคิดถึงฟิสิกส์และปฏิสัมพันธ์ระหว่างวัตถุ เซลล์ทุกเซลล์ในสมองซับซ้อนกว่า LLM ที่เราใช้กันทุกวันนี้ แน่นอนว่านี่ไม่ได้หมายความว่าแต่ละเซลล์สามารถให้ผลลัพธ์แบบเดียวกับ LLM ได้ แต่หมายความว่าความซับซ้อนของพฤติกรรมที่มันมีส่วนร่วมในระบบทั้งหมดนั้นมากถึงระดับนั้น
หนังสือแสดงด้วยผลการทดลองและทฤษฎีทางชีวฟิสิกส์ของเซลล์ว่า เซลล์ประสาทแต่ละเซลล์สามารถคูณ รวม และหน่วงอินพุตซินแนปส์ได้ และข้อมูลสามารถถูกเข้ารหัสอยู่ในแรงดันเยื่อหุ้มเซลล์ ความเข้มข้นของแคลเซียมภายในเซลล์ และจังหวะเวลาของสไปก์แต่ละครั้ง
https://www.amazon.com/Biophysics-Computation-Information-Co...
ตัวอย่างเช่นใน โครงข่ายประสาทแบบคอนโวลูชัน น้ำหนักรวมของเคอร์เนลคือ จำนวนช่องสัญญาณอินพุต × ขนาดเคอร์เนล × จำนวนฟิลเตอร์ ดังนั้นถ้าเป็นเคอร์เนล 3×3, 3 ช่องสัญญาณ, 128 ฟิลเตอร์ ก็มีพารามิเตอร์เพียง 3,456 ตัว แต่เนื่องจากฟิลเตอร์เดียวกันถูกเลื่อนไปทั่ว feature map อินพุตแบบ 2D หากใช้ภาพ HD ขนาด 1280×720 และ stride 2 ทั้งสองทิศทาง ก็จะถูกนำไปใช้ 230,400 ครั้ง และจำนวนการเปิดใช้งานพารามิเตอร์เชิงผลลัพธ์จะเป็น 796,262,400
เป็นที่ทราบกันมานานแล้วว่าโครงข่ายประสาทแบบคอนโวลูชันได้รับแรงบันดาลใจบางส่วนจากคอร์เทกซ์การมองเห็นของมนุษย์ [0] ในคอร์เทกซ์การมองเห็นของมนุษย์ซึ่งต้องทำงานรวดเร็ว การแชร์พารามิเตอร์ของเคอร์เนลเดี่ยวคงเป็นไปไม่ได้ และมีความเป็นไปได้สูงว่าน้ำหนักต้องถูกทำให้ขนานกันในระดับหนึ่งและทำซ้ำไว้ในสมอง ในแง่นี้โครงข่ายประสาทเทียมได้เปรียบ
เซลล์ประสาทในสมองมนุษย์จำเป็นต้องมีความซ้ำซ้อนในระดับหนึ่ง เพราะมีการซ่อมแซมเซลล์อย่างต่อเนื่อง และดูเหมือนจะอัปเดตได้ผ่านการเรียนรู้แบบ Hebbian เท่านั้น ต่างจากการอัปเดตโดยตรงในหน่วยความจำคอมพิวเตอร์ นอกจากนี้ ส่วนใหญ่ของสมองมนุษย์มีไว้เพื่อเหตุผลด้านสภาพแวดล้อมและด้านที่ไม่เป็นตรรกะ เช่น การเคลื่อนไหว การรับสัมผัส ความกลัว ความหึงหวง ความปรารถนา ส่วนโครงข่ายประสาทเทียมไม่จำเป็นต้องมีส่วนอย่างปฏิกิริยาสู้หรือหนีของอะมิกดาลาในแบบเดียวกัน
[0] https://msail.github.io/post/cnn_human_visual/
ผมได้พบแนวคิดว่าแม้แต่เซลล์เดี่ยวก็อาจแสดง “การเรียนรู้” และ “วัฒนธรรม” ได้ ผ่านหนังสือยอดเยี่ยมของ John Bonner เรื่อง “The Evolution of Culture in Animals”
Bonner วางมุมมองว่าทั้งวัฒนธรรมและการเรียนรู้เป็นสเปกตรัมต่อเนื่อง แทนที่จะมองว่ามีรอยขาดระหว่างสัตว์ หรือจัดมนุษย์ไว้เป็นหมวดหมู่ที่แยกขาดโดยสิ้นเชิง แน่นอนว่าความแตกต่างยังมีอยู่
https://press.princeton.edu/books/paperback/9780691023731/th...
บทความนี้พูดได้ว่าขุดลึกลงไปในโพรงกระต่ายนั้น
ถ้าชอบเนื้อหาแนวนี้ ยังมีหนังสือชื่อ “Information Processing in Single Neurons” ที่ว่าด้วยความซับซ้อนของนิวรอนเดี่ยวในสมองด้วย
https://www.amazon.com/Biophysics-Computation-Information-Co...
มีรีวิวแบบเปิดให้อ่านทั้งฉบับจากปี 2013 ที่รวมคณิตศาสตร์ทั้งหมดที่จำเป็นต่อการสร้างแบบจำลองของกระบวนการนี้: “Quantitative modeling of bacterial chemotaxis: Signal amplification and accurate adaptation, Yuhai Tu”
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3737589/
แก่นสำคัญคือความร่วมมือกันของตัวรับและการปรับตัวอย่างแม่นยำสามารถอธิบายเชิงปริมาณได้ด้วยแบบจำลองคณิตศาสตร์อย่างง่าย และ “แบบจำลองมาตรฐาน” ที่รวมทั้งการขยายสัญญาณและการปรับตัวไว้ด้วยกัน สามารถทำนายเชิงปริมาณถึงการตอบสนองของ E. coli ต่อสิ่งเร้าใด ๆ ที่เปลี่ยนไปตามเวลาได้
ramp แบบเอ็กซ์โพเนนเชียลทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของกิจกรรมที่ขึ้นกับอัตรา ramp ผ่านฟังก์ชันอัตราการเมทิลเลชัน F(a) และการตอบสนองต่อสัญญาณแบบสั่นแสดงให้เห็นว่า E. coli คำนวณอนุพันธ์ตามเวลาในย่านความถี่ต่ำ นอกจากนี้ E. coli ยังจดจำลอการิทึมของความเข้มข้นลิแกนด์ และกฎ Weber-Fechner ก็เป็นจริงในเคโมแทกซิสของ E. coli
ยังกล่าวถึงการเปลี่ยนเฟสแบบร่วมมือกันของคอมเพล็กซ์ตัวรับในฐานะกลไกการขยายสัญญาณด้วย โดยใช้แบบจำลองแบบเดียวกับปฏิสัมพันธ์สปิน-สปินของเฟอร์โรแมกเนตแบบ Ising ในฟิสิกส์
จากตอนที่บอกว่าเรายังไม่มีเทคโนโลยีสำหรับสังเกตกิจกรรมทั้งหมดภายในเซลล์ที่มีชีวิต ก็ทำให้อยากรู้ว่าเราใกล้แค่ไหนกับการทำ แผนที่ของอะตอมทุกตัว ภายในเซลล์
ในน้ำ 1ml มีอะตอม 1E23 ตัว และ E. coli มีขนาดประมาณ 500nm × 500nm × 1µm ดังนั้นทั้งเซลล์จึงมีอะตอมเพียงราว 2E10 ตัว
เป็นไปได้ไหมที่จะแช่แข็งทั้งเซลล์ แล้วใช้ลำอิเล็กตรอนค่อย ๆ ดึงอะตอมออกทีละตัวและระบุชนิดจากมวล?
แต่ก็แพงอย่างเหลือเชื่อ และสิ่งที่ระบุได้จริงโดยทั่วไปอยู่ในระดับโปรตีนทั้งก้อน ถึงอย่างนั้น การที่สามารถมองเห็นมันในบริบทได้ก็ถือว่ายิ่งใหญ่มาก
อีกปัญหาคือความละเอียดระดับไหนจึงจะมีความหมาย และคุณอยากตามกิ่งแยกใดของกระบวนการใด
วิธีที่หมุนแบบสุ่มแล้วเดินตรง ทำให้นึกถึงตรรกะของ Roomba รุ่นแรก อยู่บ้าง
ส่วน “How did we figure all this stuff out?” ตอนท้ายช่างน่าทึ่งจริง ๆ
ความไม่แปรเปลี่ยนตามสเกลของธรรมชาติก็เห็นได้ชัดที่นี่ เซลล์อาจ “เล็ก” เมื่อเทียบกับสเกลมนุษย์ แต่ก็ซับซ้อนไม่แพ้เครื่องจักรใด ๆ ที่มีอยู่ในสเกลมนุษย์ ในธรรมชาติไม่มีความเล็กหรือความใหญ่แบบสัมบูรณ์
การทดลอง in silico อาจถูกคน นอกสาขาประเมินค่าต่ำไป เห็นได้ชัดว่าพลังประมวลผลที่เพิ่มขึ้นได้เปลี่ยนสาขานี้อย่างไร และจะยังเปลี่ยนต่อไปอย่างไร การเปลี่ยนจากการลองจิ้มโมเลกุลแบบสุ่มหรือเพาะเลี้ยงสิ่งอันตรายในจานเพาะเชื้อ ไปสู่การจำลองด้วยคอมพิวเตอร์อย่างรวดเร็วบนฐาน DNA เป็นการก้าวกระโดดครั้งใหญ่ในแง่ความเร็วของการเรียนรู้
สเกลก็มีข้อจำกัดทางกายภาพเช่นกัน น้ำหนักที่กระดูกรับได้มีขีดจำกัด และกระบวนการทางเคมีก็ถูกจำกัด เช่น ด้วยอัตราการสลายพลังงานสูงสุด