- ทีมนักวิจัยจาก JAIST ประเทศญี่ปุ่นประสบความสำเร็จในการกำจัดเนื้องอกในหนูจนหมดสิ้นโดยใช้ แบคทีเรียในลำไส้ของสัตว์ครึ่งบกครึ่งน้ำและสัตว์เลื้อยคลาน
- สายพันธุ์ Ewingella americana ที่แยกได้จากกบต้นไม้ญี่ปุ่น สามารถทำให้เกิด การตอบสนองสมบูรณ์ (CR) 100% ด้วยการฉีดเข้าหลอดเลือดดำเพียงครั้งเดียว
- แบคทีเรียชนิดนี้ก่อให้เกิดทั้ง การทำลายเซลล์มะเร็งโดยตรง และ การกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกัน พร้อมกัน จึงให้ผลดีกว่ายาต้านมะเร็งที่มีอยู่เดิม
- ไม่สะสมในอวัยวะปกติเลย และพิสูจน์แล้วว่ามี ความปลอดภัยโดยไม่มีพิษหรือผลข้างเคียง
- มีการชี้ถึงความเป็นไปได้ในการขยายไปสู่มะเร็งชนิดก้อนแข็งหลายแบบ จึงถูกจับตามองว่าเป็น กระบวนทัศน์ใหม่ของการรักษามะเร็ง
ภาพรวมการวิจัย
- ทีมวิจัยของ JAIST ค้นพบว่า Ewingella americana ที่แยกได้จากลำไส้ของกบต้นไม้ญี่ปุ่น (Dryophytes japonicus) มีฤทธิ์ต้านมะเร็งอย่างทรงพลัง
- ผลการวิจัยได้รับการตีพิมพ์ในวารสารวิชาการนานาชาติ Gut Microbes
- ต่างจากงานวิจัยไมโครไบโอมในลำไส้ก่อนหน้านี้ที่มุ่งเน้นแนวทางทางอ้อม เช่น การปรับสมดุลจุลชีพหรือการปลูกถ่ายอุจจาระ
งานวิจัยนี้เสนอแนวทางการรักษาใหม่ด้วยการ แยกและเพาะเลี้ยงแบคทีเรียรายชนิดโดยตรงแล้วให้ทางหลอดเลือดดำ
- มีการแยกแบคทีเรียรวม 45 ชนิดจากกบต้นไม้ญี่ปุ่น ซาลาแมนเดอร์อิชิงาเมะ (Cynops pyrrhogaster) และกิ้งก่าสีเขียวญี่ปุ่น (Takydromus tachydromoides) เป็นต้น
- ในจำนวนนี้มี 9 ชนิดที่แสดงผลต้านเนื้องอก และ E. americana แสดงประสิทธิภาพโดดเด่นที่สุด
ผลการรักษาที่โดดเด่น
- ใน โมเดลมะเร็งลำไส้ใหญ่ของหนู เมื่อฉีด E. americana เข้าหลอดเลือดดำเพียงครั้งเดียว สามารถทำให้เกิด การตอบสนองสมบูรณ์ (CR) 100%
- ให้ผลสูงกว่าทั้งแอนติบอดีต้าน PD-L1 (immune checkpoint inhibitor) และ liposomal doxorubicin (ยาเคมีบำบัด) อย่างชัดเจน
- พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p < 0.0001)
กลไกต้านมะเร็งแบบสองทาง
- E. americana ทำหน้าที่ทั้ง ออกฤทธิ์เป็นพิษต่อเซลล์โดยตรง และ กระตุ้นภูมิคุ้มกัน พร้อมกัน
- ความเป็นพิษต่อเซลล์โดยตรง: ในฐานะแบคทีเรีย facultative anaerobe มันจะสะสมแบบเลือกจำเพาะในสภาพแวดล้อมเนื้องอกที่มีออกซิเจนต่ำและทำลายเซลล์มะเร็งโดยตรง
- หลังให้ยา 24 ชั่วโมง จำนวนแบคทีเรียในเนื้องอกเพิ่มขึ้นราว 3,000 เท่า
- การกระตุ้นภูมิคุ้มกัน: การมีอยู่ของแบคทีเรียดึงดูด T cell, B cell และนิวโทรฟิลเข้าสู่บริเวณเนื้องอก
- มีการหลั่ง ไซโตไคน์ก่อการอักเสบ เช่น TNF-α และ IFN-γ เพื่อขยายการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันและชักนำให้เซลล์มะเร็งตาย
กลไกการสะสมแบบจำเพาะต่อเนื้องอก
- E. americana ไม่สะสมในอวัยวะปกติเลย และจะไปรวมตัวเฉพาะในเนื้อเยื่อเนื้องอกเท่านั้น
- สภาพแวดล้อมออกซิเจนต่ำ: ภาวะขาดออกซิเจนของเนื้องอกช่วยส่งเสริมการเพิ่มจำนวนของแบคทีเรีย
- สภาพแวดล้อมกดภูมิคุ้มกัน: โปรตีน CD47 ของเซลล์มะเร็งก่อให้เกิดการกดภูมิคุ้มกันเฉพาะที่ ทำให้แบคทีเรียอยู่รอดได้
- โครงสร้างหลอดเลือดที่ผิดปกติ: หลอดเลือดที่รั่วช่วยให้แบคทีเรียแทรกซึมเข้าเนื้อเยื่อได้ง่าย
- ความผิดปกติด้านเมแทบอลิซึม: เมแทบอไลต์จำเพาะของเนื้องอกเอื้อต่อการเจริญเติบโตของแบคทีเรีย
ความปลอดภัยที่ยอดเยี่ยม
- ครึ่งชีวิตในเลือดประมาณ 1.2 ชั่วโมง และถูกกำจัดหมดภายใน 24 ชั่วโมง
- ตรวจไม่พบแบคทีเรียในอวัยวะปกติ เช่น ตับ ม้าม ปอด ไต และหัวใจ
- มีเพียงการตอบสนองอักเสบเล็กน้อยชั่วคราว และกลับสู่ภาวะปกติภายใน 72 ชั่วโมง
- จากการติดตามระยะยาว 60 วัน ไม่พบพิษเรื้อรัง
ทิศทางการวิจัยในอนาคต
- งานวิจัยนี้ได้ยืนยัน proof of concept ของการรักษามะเร็งรูปแบบใหม่โดยใช้แบคทีเรียจากธรรมชาติ
- แผนในอนาคต
- ขยายไปยังมะเร็งชนิดอื่น: ตรวจสอบประสิทธิภาพในมะเร็งเต้านม มะเร็งตับอ่อน และเมลาโนมา เป็นต้น
- ปรับวิธีการให้ยาให้เหมาะสม: พัฒนาวิธีส่งผ่านที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ เช่น การให้ยาแบบแบ่งครั้ง หรือการฉีดตรงเข้าเนื้องอก
- การวิจัยการรักษาแบบผสมผสาน: สำรวจ ผลเสริมฤทธิ์ กับภูมิคุ้มกันบำบัดและเคมีบำบัดที่มีอยู่เดิม
- ทีมวิจัยเน้นย้ำว่า ความหลากหลายทางชีวภาพที่ยังไม่ถูกสำรวจ อาจเป็นแหล่งกำเนิดของเทคโนโลยีการแพทย์ใหม่
คำอธิบายศัพท์
- แบคทีเรีย facultative anaerobe: สามารถเจริญเติบโตได้ทั้งมีและไม่มีออกซิเจน และเพิ่มจำนวนแบบเลือกจำเพาะในสภาพแวดล้อมเนื้องอกที่มีออกซิเจนต่ำ
- การตอบสนองสมบูรณ์ (CR) : ภาวะที่เนื้องอกหายไปทั้งหมดในการตรวจวินิจฉัยหลังการรักษา
- immune checkpoint inhibitor: ยาที่ปิดกั้นสัญญาณกดภูมิคุ้มกันของเซลล์มะเร็ง เพื่อให้ T cell โจมตีเซลล์มะเร็งได้
- CD47: โปรตีนบนผิวเซลล์ที่ส่งสัญญาณว่า “อย่ากินฉัน” และมักแสดงออกมากเกินไปเมื่อเซลล์มะเร็งหลบเลี่ยงการโจมตีของภูมิคุ้มกัน
การสนับสนุนงานวิจัย
- ทุนวิจัยวิทยาศาสตร์ของสมาคมส่งเสริมวิทยาศาสตร์แห่งญี่ปุ่น (JSPS) (23H00551, 22K18440)
- โครงการ JSPS J-PEAKS (JPJS00420230006)
- โครงการสร้างร่วมระบบนิเวศสตาร์ตอัปขององค์การวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีญี่ปุ่น (JST) (JPMJSF2318)
- โครงการ JST SPRING (JPMJSP2102)
1 ความคิดเห็น
ความเห็นจาก Hacker News
ตั้งแต่ปีที่แล้วผมได้ร่วมติดตามการรักษามะเร็งของพ่อ จนหมกมุ่นกับหัวข้อนี้มาก
ผมเป็นวิศวกร ไม่ได้จบชีววิทยา แต่รู้สึกว่าน่าสนใจที่เอนไซม์ซึ่งคอยแก้ไขการกลายพันธุ์ที่เกิดระหว่างกระบวนการจำลองยีน ทำหน้าที่เป็นแนวป้องกันชั้นแรก (L1 defense)
งานวิจัยส่วนใหญ่มุ่งไปที่การกำจัดเนื้องอก แต่ผมสงสัยว่ามีงานที่พยายามเสริมความแข็งแกร่งให้เอนไซม์นี้เอง หรือทำให้มันแก้ความผิดพลาดจากการจำลองได้ดีขึ้นหรือไม่
จากการแบ่งเซลล์ราว 10^16 ครั้งตลอดชีวิต มีเพียงไม่กี่ครั้งเท่านั้นที่การกลายพันธุ์จะทะลุ L1 ออกมาได้
การทำให้ระบบที่เกือบสมบูรณ์แบบขนาดนี้ดีขึ้นอีกเป็นเรื่องยาก และแนวทางที่เป็นจริงได้มากกว่าคือการเสริมระบบภูมิคุ้มกัน
สิ่งมีชีวิตทั้งหมดวิวัฒน์ให้เพิ่มประสิทธิภาพการจำลอง แต่เมื่อเกินระดับหนึ่งไปแล้ว genetic drift จะมีอิทธิพลแรงกว่าแรงคัดเลือก ทำให้อัตราความผิดพลาดยังคงเหลืออยู่
ขนาดประชากรเป็นตัวกำหนดสมดุลนี้ และยิ่งประชากรเล็ก อัตราการกลายพันธุ์ก็ยิ่งสูง
แนวคิดที่อธิบายปรากฏการณ์นี้คือ Drift Barrier Hypothesis และอ่านงานที่เกี่ยวข้องได้ที่นี่
มีการ์ตูน PhD Comics ที่อธิบายเรื่องนี้ได้ดี
ในเซลล์มีทั้งคันเร่ง (oncogene) และเบรก (tumor suppressor)
ตัวอย่างเช่น RAS ช่วยกระตุ้นการแบ่งเซลล์ ส่วน TP53 ตรวจจับความเครียดและกระตุ้นให้เซลล์ตายเอง
มะเร็งไม่ได้เป็นแค่ point mutation อย่างเดียว แต่ยังเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของจำนวนสำเนา การจัดเรียงโครโมโซมใหม่ และการเปลี่ยนแปลงด้านเมแทบอลิซึมอีกด้วย
แนวทางเสริมความแข็งแกร่งให้ L1 นั้นยากมากในเชิงเทคนิค และตอนนี้ก็ยังติดข้อจำกัดของเทคโนโลยีการแก้ไขยีนอยู่มาก
อย่างไรก็ดี มียาที่มุ่งเป้าไปที่ยีนซ่อมแซม DNAอย่าง PARP, BRCA1/2 และบางตัวก็มีตัวอย่างความสำเร็จในการรักษา
นอกจากนี้ ซีรีส์Hallmarks of Cancerที่สรุปลักษณะสำคัญของมะเร็งก็มีประโยชน์มาก
ตัวอย่างเช่น งานวิจัยโมเลกุลขนาดเล็กที่แก้ไข p53 ที่กลายพันธุ์ได้ มีอธิบายไว้ในบทความนี้
คำว่า “ตอบสนอง 100%, ผลข้างเคียง 0%” ฟังดูเหมือนเป็นข่าวที่จะเปลี่ยนโลกจริง ๆ
เลยสงสัยว่ามีเหตุผลอะไรไหมที่มันดูดีเกินจริง
ผลลัพธ์ระยะแรกแบบนี้ส่วนใหญ่ไปไม่ถึงการทดลองทางคลินิก แต่ครั้งนี้ก็น่าสนใจไม่น้อยเพราะเป็นแนวทางใหม่ที่ใช้เส้นทาง PD-1/PD-L1
น่าจะมองในแง่ดีแบบระมัดระวังได้
พอดูงานวิจัยละเอียด ๆ แล้ว กราฟที่ระบุว่า n=3 กลับมีข้อความบอกว่าเป็น n=5
อาจเป็นแค่ความผิดพลาดธรรมดา แต่ก็ทำให้น่าสงสัยเรื่องการจัดการข้อมูล
แถมยังไม่ชัดเจนว่าทำไมถึงใช้แอนติบอดี PD-L1 ด้วย เพราะเป็นที่รู้กันว่าโมเดล Colon-26ตอบสนองต่อ PD-L1 inhibitor ได้ไม่ดี
แบคทีเรียไม่ใช้ออกซิเจนจะเพิ่มจำนวนได้เฉพาะในเนื้องอกที่ขาดออกซิเจน เพื่อกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน และจะถูกกำจัดออกในเนื้อเยื่อปกติ
เหมือนที่นักคณิตศาสตร์ชอบพูดว่า “ยิ่งมีงานแย่ ๆ มาก ก็ยิ่งมีโอกาสเกิดผลงานยิ่งใหญ่” ในชีววิทยาเอง ความพยายามบุกเบิกก็มักจะหยาบอยู่บ้าง
แม้ตัวอย่างจะน้อย แต่ทั้งสองกรณีก็แสดงอัตราการรอดชีวิต 100%
ผมสงสัยว่างานวิจัยจากญี่ปุ่นมักจะกระชับและชัดเจนแบบนี้บ่อยไหม
หรือคุณหมายถึงข่าวประชาสัมพันธ์?
ดีใจจริง ๆ ที่มีการเติมคำว่า “in mice” ไว้ในพาดหัว
ไม่อย่างนั้นคงได้ผิดหวังกันเปล่า ๆ
ต่อให้มองจากมุมคนที่ไม่ใช่ผู้เชี่ยวชาญ ก็ยังรู้สึกทึ่งที่สร้างกลไกที่จำลองตัวเองเฉพาะในเนื้องอกได้
เพราะงั้นมันจึงเพิ่มจำนวนในเนื้องอกและตายในเนื้อเยื่ออื่น เป็นไอเดียที่ฉลาดมากจริง ๆ
หวังว่ามันจะเป็นเรื่องจริง
ในบรรดา**‘การรักษามะเร็งสุดล้ำ’ที่ได้ยินจากข่าว ผมแทบไม่เคยเห็นอะไรที่ได้ผลจริงกับคนเลย
ส่วนใหญ่สุดท้ายก็กลับไปที่เคมีบำบัดกับการฉายรังสี**
แต่ที่นับว่าเป็นความก้าวหน้าใหญ่ก็คือมะเร็งเม็ดเลือดขาวบางชนิดเริ่มรักษาได้ในระดับหนึ่งแล้ว
แค่อัตรารอดชีวิต 5 ปีเพิ่มขึ้นปีละ 0.5% ก็ถือว่าเป็นความสำเร็จมากแล้ว
แต่ปัญหาคือสื่อมักเสนอแต่ “วิธีรักษาปฏิวัติวงการ” มากกว่าจะพูดถึงการพัฒนาทีละน้อยแบบนี้
อีกทั้งกว่าจะออกสู่ตลาดก็กินเวลาหลายสิบปี
ถึงอย่างนั้น โดยรวมแล้วอัตราการรอดชีวิตก็เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง
คล้ายพลังงานแสงอาทิตย์หรือเทคโนโลยีแบตเตอรี่ที่ค่อย ๆ ดีขึ้นอย่างช้าแต่สม่ำเสมอ
แต่การรักษาแบบใหม่มีอยู่จริง และกำลังช่วยชีวิตคนอยู่
ตัวอย่างเช่น คนในครอบครัวของผมคนหนึ่งฟื้นตัวจากมะเร็งต่อมลูกหมากระยะแพร่กระจายจนเกือบเทียบได้กับการหายขาดด้วยradioligand therapy
ในบทความของ BBC มีงานวิจัยที่พยายามค้นหาสารต้านจุลชีพจากเลือดจระเข้
ในฐานะคนที่อยู่ในวงการนี้ ผมขอบอกว่านี่เป็นคำกล่าวอ้างที่โอ้อวดเกินจริงจากการทดลองในหนู
แอนติบอดี PD-L1 ใช้ได้ผลเฉพาะกับมะเร็งที่เป็น PD-L1 positive และ Doxy ก็เป็นยาต้านมะเร็งรุ่นเก่า
ถ้ายังไม่เห็นผลลัพธ์ระยะ 2, 3 ทางคลินิก เช่น PFS, OS, ORR, CR ก็ยังไม่มีความหมายมากนัก
CAR-T therapy ไปไกลกว่ามาก และท้ายที่สุดจะกลายเป็นแนวทางหลัก
ข้อมูลจากการทดลองทางคลินิกยังมีจำกัดมาก ทำให้การรักษาผู้ป่วยจริงทุกวันนี้ยังเหมือนเกมแห่งความน่าจะเป็น
แม้แต่โมเดลทดลองอย่างเซลล์ HeLa ก็สะท้อนความเป็นจริงได้ไม่พอ
ถ้าฉีดแบคทีเรียเข้าไปใหม่ ระบบภูมิคุ้มกันจะกำจัดทิ้งทันทีหรือเปล่า?
ถ้าเป็นมะเร็งแพร่กระจาย ต้องฉีดแยกทีละจุดไหม?
ถ้าแบคทีเรียไปติดอวัยวะอื่นจะทำอย่างไร?
มีมาตรการรับมือด้วยยาปฏิชีวนะไหม?
ออกซิเจนที่ไปเลี้ยงย่อมต่างกันตามขนาดของเนื้องอก แล้วมันจะได้ผลกับก้อนใหญ่หรือการแพร่กระจายระดับจิ๋วหรือไม่?
ในงานวิจัย การนำแอนติบอดี PD-L1 หรือ Doxy มาเป็น “การรักษามาตรฐาน” ดูจะเป็นเพียงการตั้งค่าพื้นฐานเพื่อเปรียบเทียบ
แต่ CAR-T therapy เองก็ยังเจอความยากลำบากกับมะเร็งชนิดก้อนอยู่มาก
จุดที่น่าสนใจของงานนี้คือ แทนที่จะถูกสภาพแวดล้อมของเนื้องอกขัดขวางเหมือนแนวทางเดิม ๆ มันกลับใช้ประโยชน์จากสภาพแวดล้อมนั้นแทน