งานวิจัยด้านการนอนหลับนำไปสู่ยารักษาภาวะหยุดหายใจขณะหลับชนิดใหม่

• งานวิจัยด้านการหายใจระหว่างนอนหลับตลอด 30 ปีของ Richard Horner นำไปสู่การพัฒนายาใหม่ที่มุ่งเป้ากลไกประสาทและกล้ามเนื้อของภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น
• คาดว่าภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้นส่งผลต่อผู้ใหญ่ทั่วโลก 1.6 พันล้านคน และในแคนาดาคาดว่ามีมากกว่า 1 ใน 4 ของประชากร
• ระหว่างการนอนหลับระยะ REM การลดลงของ noradrenaline และการทำงานของตัวรับ muscarinic อาจทำให้ความตึงตัวของกล้ามเนื้อลิ้นลดลงจนเกิดการอุดกั้นทางเดินหายใจ
• AD109 เป็นยารับประทานวันละครั้งที่ผสานยาซึ่งเพิ่มระดับ noradrenaline กับยาต้านตัวรับ muscarinic
• ในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มระยะที่ 3 ผู้ที่รับ AD109 มีการอุดกั้นทางเดินหายใจน้อยกว่าและมีระดับออกซิเจนสูงกว่ากลุ่มยาหลอก จึงมีศักยภาพเป็น ทางเลือกแทน CPAP

---

ภาวะหยุดหายใจขณะหลับและภูมิหลังของงานวิจัย

• ศาสตราจารย์ Richard Horner แห่ง University of Toronto ศึกษาเส้นประสาท กล้ามเนื้อ และกลไกที่ควบคุมการหายใจระหว่างนอนหลับมาเป็นเวลา 30 ปี และงานวิจัยนี้ได้นำไปสู่การพัฒนายารักษาภาวะหยุดหายใจขณะหลับชนิดใหม่
• Horner เป็นศาสตราจารย์ด้าน medicine และ physiology ที่ Temerty Faculty of Medicine, University of Toronto และศึกษาว่าเกิดอะไรขึ้นเมื่อกระบวนการหายใจระหว่างนอนหลับล้มเหลว เช่น ในภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น
• ยาใหม่ตัวนี้มุ่งเป้าไปที่ 2 เส้นทางสำคัญ ที่ทีมของ Horner ระบุว่าเป็นตัวขับเคลื่อนหลักของภาวะหยุดหายใจขณะหลับ และเพิ่งแสดงผลลัพธ์เชิงบวกในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3
• ภาวะหยุดหายใจขณะหลับทำให้กล้ามเนื้อทางเดินหายใจส่วนบนยุบตัวซ้ำ ๆ ระหว่างการนอน ส่งผลให้เกิดการหยุดหายใจบ่อยครั้ง และหากไม่รักษา ในระยะยาวอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อความดันโลหิตสูง โรคหัวใจ โรคเมตาบอลิก และความบกพร่องด้านการรับรู้
• ผู้ป่วยอาจตื่นหลายร้อยครั้งในคืนเดียวโดยไม่จำเป็นต้องรู้ตัวเสมอไป และเป็นผลให้สมองและร่างกายเผชิญภาวะขาดออกซิเจนอย่างต่อเนื่องตลอดคืนพร้อมกับอาการง่วงนอน
• ตาม งานวิจัยปี 2024 ใน Canadian Journal of Public Health คาดว่าชาวแคนาดามากกว่า 1 ใน 4 มีภาวะหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น แต่ในกลุ่มผู้ป่วยโรคเรื้อรัง มีผู้ที่ได้รับการวินิจฉัยอย่างเป็นทางการน้อยกว่า 10%
• คาดว่าภาวะหยุดหายใจขณะหลับส่งผลกระทบต่อผู้ใหญ่ทั่วโลก 1.6 พันล้านคน

กลไกการทำงานของทางเดินหายใจขณะหลับ

• งานวิจัยด้านการนอนหลับของ Horner เริ่มต้นขึ้นในช่วงต้นทศวรรษ 1990 ระหว่างเรียนปริญญาเอกที่ University of London โดยเขาทำงานในหนึ่งในห้องปฏิบัติการวิจัยการนอนหลับแห่งแรก ๆ ของสหราชอาณาจักร
• ความแข็งแกร่งด้านการวิจัยการนอนหลับของ University of Toronto เป็นปัจจัยที่ทำให้ Horner เดินทางมา Toronto เพื่อทำวิจัยหลังปริญญาเอกกับ Eliot Phillipson
• Eliot Phillipson เป็นแพทย์คลินิกของ University of Toronto และได้ก่อตั้งหนึ่งในห้องปฏิบัติการวิจัยการนอนหลับในมนุษย์แห่งแรก ๆ ของอเมริกาเหนือเมื่อปี 1978 เพื่อศึกษาความผิดปกติของการหายใจ
• หลังจากเสร็จสิ้นงานวิจัยหลังปริญญาเอกครั้งที่สองที่ University of Pennsylvania Horner ก็กลับมาเป็นอาจารย์ที่ University of Toronto ในปี 1997
• ในเวลานั้น แบบจำลองส่วนใหญ่เพียงเลียนแบบพฤติกรรมที่คล้ายการนอนหลับเท่านั้น ดังนั้นเป้าหมายแรกของ Horner คือการสร้าง เครื่องมือและแบบจำลอง ใหม่เพื่อศึกษาการนอนหลับและการหายใจได้อย่างมีประสิทธิภาพยิ่งขึ้น
• ห้องปฏิบัติการของ Horner เป็นผู้บุกเบิกแบบจำลองที่ใช้ระบุสารเคมีในสมองและตัวรับสำคัญที่ควบคุมการทำงานของกล้ามเนื้อหายใจระหว่างการนอนหลับตามธรรมชาติ

การค้นพบสำคัญสองประการ

• ในปี 2006 ทีมของ Horner ยืนยันเป็นครั้งแรก ว่า noradrenaline มีความสำคัญต่อการกระตุ้นกล้ามเนื้อลิ้นในภาวะตื่นและในบางช่วงของการนอนหลับ
• ลิ้นไม่เพียงสำคัญต่อการพูดและการกลืน แต่ยังเป็นกล้ามเนื้อทางเดินหายใจส่วนบนที่ใหญ่และมีอิทธิพลมากที่สุดในการคงการไหลเวียนของอากาศเข้าสู่ปอด
• ระหว่างการนอนหลับระยะ REM ซึ่งเป็นช่วงที่เกิดความฝันมากที่สุดและสมองมีกิจกรรมสูง ระดับ noradrenaline ในสมองจะลดลง ทำให้ความตึงตัวของกล้ามเนื้อลิ้นลดลง และทำให้บางคนหายใจลำบาก
• ในปี 2013 ทีมวิจัยได้เผยแพร่ การค้นพบสำคัญอีกประการว่าโปรตีนกลุ่มหนึ่งที่เรียกว่า ตัวรับ muscarinic จะยับยั้งการเคลื่อนไหวของลิ้นระหว่างการนอนหลับระยะ REM
• เมื่อทีมวิจัยใช้ยาปิดกั้นตัวรับ muscarinic กล้ามเนื้อลิ้นก็ถูกกระตุ้นอย่างมาก

AD109 และผลการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3

• การค้นพบของห้องปฏิบัติการ Horner เผยให้เห็นตัวขับเคลื่อนหลัก 2 ประการของภาวะหยุดหายใจขณะหลับ ได้แก่ การสูญเสียสัญญาณ “go” จาก noradrenaline และสัญญาณ “stop” ที่มีตัวรับ muscarinic เป็นตัวกลาง
• สัญญาณทั้งสองทำงานร่วมกันเพื่อยับยั้งการเคลื่อนไหวของลิ้นระหว่างการนอนหลับและรบกวนการหายใจ
• การทำแผนที่วงจรประสาทของห้องปฏิบัติการ Horner ได้กลายเป็นรากฐาน ของการพัฒนายาใหม่ AD109 โดยนักวิจัยใน Boston
• AD109 เป็นยารับประทานทุกวันที่มุ่งเป้าไปยังสองเส้นทางซึ่งมีส่วนทำให้เกิดภาวะหยุดหายใจขณะหลับ โดยประกอบด้วยยาที่เพิ่มระดับ noradrenaline และยาที่ปิดกั้นตัวรับ muscarinic
• ในการทดลองทางคลินิกแบบสุ่มระยะที่ 3 ที่เพิ่งเผยแพร่ ผู้ป่วยภาวะหยุดหายใจขณะหลับตั้งแต่ระดับเล็กน้อยถึงรุนแรงที่ได้รับ AD109 มีการอุดกั้นทางเดินหายใจน้อยกว่าและมีระดับออกซิเจนสูงกว่าผู้ที่ได้รับยาหลอก
• ผู้เข้าร่วมที่รับ AD109 มีเหตุการณ์ที่การหายใจหยุดลงหรือแผ่วลงมากระหว่างนอนหลับน้อยลงโดยเฉลี่ย 4 ครั้งต่อชั่วโมงการนอน

ข้อจำกัดของ CPAP และความเป็นไปได้ในฐานะทางเลือก

• ปัจจุบันการรักษาที่สั่งใช้บ่อยที่สุดสำหรับภาวะหยุดหายใจขณะหลับคือ CPAP ซึ่งเป็นการสวมหน้ากากที่เชื่อมกับเครื่องจ่ายแรงดันอากาศคงที่ขณะนอนหลับ
• แม้ CPAP จะมีประสิทธิภาพสูงมาก แต่หลายคนรู้สึกว่าไม่สบายและยุ่งยาก ทำให้ใช้อย่างต่อเนื่องได้ยาก
• หาก AD109 ได้รับการอนุมัติจากหน่วยงานกำกับดูแล ก็อาจเป็นทางเลือกที่มีคุณค่าสำหรับผู้ที่ทนต่อ CPAP ได้ยาก
• แม้ Horner จะไม่ได้มีส่วนร่วมโดยตรงในการพัฒนา AD109 แต่เขาก็ไม่คาดคิดว่างานวิจัยวิทยาศาสตร์พื้นฐานจะต่อยอดไปสู่การรักษาทางคลินิกได้
• งานวิจัยของ Horner ได้รับการสนับสนุนอย่างต่อเนื่องจาก Canadian Institutes of Health Research มาตั้งแต่ปี 1998