ยาขนส่งทองแดงช่วยฟื้นความจำและกำจัดโปรตีนอัลไซเมอร์ที่เป็นพิษ

 (monash.edu)
1 คะแนน โดย GN⁺ 4 시간 전 | 1 ความคิดเห็น | แชร์ทาง WhatsApp
  • Cu(ATSM) ที่ฟื้นการทำงานของปั๊มขับของเสียที่แนวกั้นเลือด-สมอง สามารถลดโปรตีนอัลไซเมอร์ที่เป็นพิษได้อย่างมากและช่วยปรับปรุง ความจำเชิงพื้นที่ระยะยาว ในการทดลองในห้องปฏิบัติการ
  • ในโรคอัลไซเมอร์ อะไมลอยด์เบตา จะสะสมมากขึ้น และปั๊ม P-glycoprotein ที่ทำหน้าที่ขับมันออกสู่กระแสเลือดจะอ่อนแอลง ทำให้โปรตีนพิษติดค้างอยู่ในสมอง
  • Cu(ATSM) เพิ่มปริมาณ ปั๊มขับ P-gp ได้ 24.1% ในแบบจำลองอัลไซเมอร์ และตลอด 56 วันสามารถลดอะไมลอยด์เบตาที่เป็นพิษได้ 42% พร้อมปรับปรุงการเรียนรู้เชิงพื้นที่เกือบ 44%
  • สารประกอบทองแดงนี้มีคุณสมบัติต้านการอักเสบและปกป้องเซลล์ประสาท อีกทั้งเคยพัฒนาไปถึงขั้นการทดลองทางคลินิกแล้วในโรคอย่าง Parkinson’s และ ALS จึงมีศักยภาพสูงในการต่อยอดสู่การทดลองในมนุษย์
  • เส้นทางที่แน่ชัดที่โปรตีนออกจากสมองสู่กระแสเลือดยังอยู่ระหว่างการติดตาม และผลลัพธ์ครั้งนี้เป็นพื้นฐานสำหรับการสำรวจ การรักษาด้วยโลหะชีวภาพ ที่มุ่งเป้าความผิดปกติของการทำงานหลอดเลือดและการสูญเสียความจำในอัลไซเมอร์

การค้นพบสำคัญ

  • ยาที่นำทองแดงเข้าสู่สมองสามารถลดโปรตีนอัลไซเมอร์ที่เป็นพิษได้อย่างมากและช่วยปรับปรุง ความจำเชิงพื้นที่ระยะยาว ในการทดลองในห้องปฏิบัติการ
  • Cu(ATSM) ฟื้นการทำงานของปั๊มกำจัดของเสียสำคัญที่แนวกั้นเลือด-สมอง และเปิดทางสู่แนวทางการรักษาใหม่ที่มุ่งเป้าความผิดปกติของระบบประสาทและหลอดเลือด
  • การรักษานี้ออกฤทธิ์ที่หลอดเลือดในสมองเพื่อลดระดับโปรตีนพิษและก่อให้เกิดประโยชน์ด้านพฤติกรรม

โครงสร้างการขับโปรตีนอัลไซเมอร์ออก

  • โรคอัลไซเมอร์ดำเนินไปจากการสะสมของโปรตีนพิษที่เรียกว่า อะไมลอยด์เบตา
  • ในภาวะปกติ สมองจะขับอะไมลอยด์เบตาออกสู่กระแสเลือดผ่านแนวกั้นเลือด-สมอง
  • ในอัลไซเมอร์ ปั๊ม P-glycoprotein หรือ P-gp จะอ่อนแอลงอย่างมาก ทำให้การขับออกถูกขัดขวางและโปรตีนพิษติดค้างอยู่ในสมอง

ผลการทดลองของ Cu(ATSM)

  • Cu(ATSM) เพิ่มปริมาณ ปั๊มขับ P-gp ได้ 24.1% ในแบบจำลองอัลไซเมอร์
  • ผลลัพธ์นี้แสดงให้เห็นว่าการฟื้นฟูแนวกั้นเลือด-สมองเชื่อมโยงกับการลดลงของโปรตีนพิษและการปรับปรุงการทำงานด้านการรับรู้
  • หลังการรักษา 56 วัน อะไมลอยด์เบตาที่เป็นพิษลดลง 42%
  • ในช่วงเวลาเดียวกัน การเรียนรู้เชิงพื้นที่ดีขึ้นเกือบ 44%

ศักยภาพในการต่อยอดสู่คลินิกและคำถามที่ยังเหลืออยู่

  • Cu(ATSM) เป็นสารประกอบทองแดงที่มีคุณสมบัติต้านการอักเสบและ ปกป้องเซลล์ประสาท
  • สารประกอบนี้เคยพัฒนาไปถึงขั้นการทดลองทางคลินิกแล้วในโรคอย่าง Parkinson’s และ ALS
  • เนื่องจากผ่านการประเมินความปลอดภัยมาแล้วในโรคอื่น จึงมีศักยภาพสูงที่จะก้าวสู่การทดลองในมนุษย์ได้อย่างรวดเร็ว
  • มีหลักฐานทางคลินิกว่าการลดภาระอะไมลอยด์เชื่อมโยงกับผลลัพธ์การทำงานที่ดีขึ้น จึงยิ่งสนับสนุนเหตุผลในการทดสอบยานี้ในผู้ป่วยอัลไซเมอร์ระยะเริ่มมีอาการ

กลไกการกำจัดและงานวิจัยถัดไป

  • แม้ Cu(ATSM) จะลดการสะสมของอะไมลอยด์ได้ แต่เส้นทางชีววิทยาที่แน่ชัดที่โปรตีนออกจากสมองยังอยู่ระหว่างการอธิบาย
  • นอกเหนือจากการฟื้นฟูแนวกั้นเลือด-สมองแล้ว การรักษาด้วยทองแดงอาจช่วยให้ ไมโครเกลีย ซึ่งเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันของสมอง กินและย่อยสลายคราบพลัคที่เป็นพิษได้
  • งานวิจัยต่อไปจะมุ่งติดตามกลไกการกำจัดที่แน่ชัดซึ่งทำให้โปรตีนออกจากสมองสู่กระแสเลือด
  • ผลลัพธ์ครั้งนี้เป็นพื้นฐานให้การรักษาด้วยโลหะชีวภาพอย่าง Cu(ATSM) สามารถใช้รับมือความผิดปกติของการทำงานหลอดเลือดและการสูญเสียความจำในอัลไซเมอร์ได้

ความสำคัญด้านสาธารณสุข

  • โรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อมรูปแบบอื่นเป็นปัญหาสาธารณสุขระดับโลกที่กำลังขยายตัว
  • เมื่อไม่นานมานี้ ภาวะสมองเสื่อมได้แซงโรคหลอดเลือดหัวใจจนกลายเป็นสาเหตุการเสียชีวิตสำคัญในออสเตรเลีย
  • ท่ามกลางอัตราการเสียชีวิตที่ยังคงเพิ่มขึ้นและประชากรที่มีอายุสูงขึ้น ความจำเป็นของการรักษาที่มีประสิทธิภาพเพื่อหยุดการเสื่อมถอยด้านการรับรู้จึงยิ่งสำคัญ

บทความที่เกี่ยวข้อง

1 ความคิดเห็น

 
GN⁺ 4 시간 전
ความเห็นจาก Hacker News

  • ค่อนข้างสงสัยในสมมติฐานที่ว่า Alzheimer’s เกิดจากการสะสมของโปรตีนพิษที่เรียกว่า amyloid beta
    ถ้ายืมคำพูดของ Derek Lowe มาใช้ การรักษาที่มุ่งเป้าไปที่ amyloid ดูไม่ใช่คำตอบของการรักษา Alzheimer’s แม้ว่าในช่วงต้นทศวรรษ 1990 สมมติฐานนี้จะดูน่าเชื่อมาก แต่ตลอด 35 ปีหลังจากนั้น การรักษาที่เจาะจงกลไกของ amyloid ก็ล้มเหลวมาโดยตลอด
    ตอนนี้มันเลยจุดของความพากเพียร ความมองโลกในแง่ดี หรือการลองหลายครั้งไปมากแล้ว และควรจะต้อง ลองแนวทางอื่น ได้แล้ว — https://www.science.org/content/blog-post/anti-amyloid-antib...

    • สุดท้ายแล้วนี่ก็เป็นเพียงความเห็นของคนคนหนึ่ง ซึ่งน่าจะเป็นคนที่รู้เรื่องมากด้วย
      ฟังดูสมเหตุสมผลตามสามัญสำนึก แต่สามัญสำนึกก็มักไม่ใช่เครื่องนำทางที่ดีนักเมื่อพูดถึงการทำงานของร่างกายมนุษย์
      ผมไม่ได้มีส่วนได้ส่วนเสียโดยตรงกับข้อถกเถียงนี้และจำรายละเอียดไม่ได้หมด แต่เคยอ่านบทความ ปกป้องสมมติฐาน amyloid แล้วรู้สึกว่าน่าสนใจ ถ้าอยากเห็นมุมตรงข้ามก็น่าลองอ่าน https://www.astralcodexten.com/p/in-defense-of-the-amyloid-h...
    • ดูเหมือนแนวคิดปัจจุบันจะเอนไปทางที่ว่า การสะสมของ amyloid beta เป็นตัวบ่งชี้ ไม่ใช่สาเหตุ
      การรักษานี้อาจได้ผลก็จริง แต่ยังไม่ชัดเจนว่าการกำจัดโปรตีน amyloid beta เป็นกลไกจริง หรือเป็นเพียงผลลัพธ์ตามมา
    • สิ่งที่สำคัญกว่าข้อถกเถียงคือ มันได้ผลหรือไม่
      ถ้าการรักษานี้ดูเหมือนจะได้ผล เรื่องนั้นย่อมสำคัญกว่าการเถียงกันว่ากลไกที่แท้จริงคืออะไร
      แน่นอนว่าสำหรับนักวิจัยในสาขานี้ ข้อถกเถียงยังสำคัญอยู่ และ Alzheimer’s แต่ละชนิดก็อาจมีกลไกต่างกัน หรือยานี้จริง ๆ อาจไปเล็งเป้าอย่างอื่น
      แต่จากมุมมองของคนนอก สิ่งสำคัญคือมีวิธีรักษาที่ได้ผล ไม่ใช่ว่ามันได้ผลเพราะอะไร
    • ถ้าไปอ่านตัวงานวิจัยจริง ๆ จะเห็นว่านี่ไม่ได้มุ่งเป้าไปที่ amyloid โดยตรง แต่เป็นการปรับปรุง blood-brain barrier และฟื้นฟูการทำงานปกติของระบบภูมิคุ้มกันในบางลักษณะ
    • ตอนของ Freakonomics ชื่อ “Why Has There Been So Little Progress on Alzheimer’s Disease?” https://freakonomics.com/podcast/why-has-there-been-so-littl... พูดถึงการทุจริตทางวิชาการจำนวนมากที่ทำให้ผู้คนพากันเดินตาม สมมติฐาน amyloid
      สรุปคือมีนักวิจัยตีพิมพ์ภาพที่ถูกดัดแปลงเพื่อสนับสนุนสมมติฐานของตัวเอง และนั่นก็ทำให้สมมติฐาน amyloid กลายเป็นทางตัน

  • ดูเหมือนผู้คนจะตอบสนองต่อ ข่าวประชาสัมพันธ์ มากกว่าต่องานวิจัยจริง
    การพูดถึงคราบพลัค beta amyloid ไม่ได้แปลว่างานวิจัยนี้ต้องล้มเหลวเสมอไป คราบพลัคมีอยู่จริงและเป็นของจริง
    เพียงแต่เหมือนกับที่หลุมศพไม่ได้เป็นตัวสร้างสุสาน Alzheimer’s อาจมีความเกี่ยวข้องกับมันอย่างมาก แต่ไม่ได้หมายความว่าจะเป็นความสัมพันธ์เชิงกลไกโดยตรงแบบที่เราหวัง
    ประโยคที่ว่า “Alzheimer’s disease (AD) เป็นโรคประสาทเสื่อมที่พบบ่อย โดยมีลักษณะเด่นคือการสะสมของเปปไทด์ amyloid-beta (Aβ) ในสมอง” อาจเป็นความจริง แต่ไม่ได้หมายความว่านั่นคือกลไกเฉพาะ
    คุณอาจจัดการของเสียชนิดหนึ่งโดยตรง หรืออาจซ่อม กระแสการไหลของของเสีย ทั้งระบบก็ได้ ปัญหาอาจไม่ใช่ผลผลิตเฉพาะชิ้นนั้น แต่อาจเป็นของเสียโดยรวม หรืออาจไม่ใช่ปัญหาที่กระแสของเสียเลยก็ได้
    งานวิจัยนี้ดูเหมือนจะแสดงหลักฐานของการฟื้นตัวของกระแสการไหลของของเสียผ่านผลผลิตของเสียที่รู้จักกันดีตัวหนึ่ง แต่ก็ยังไม่ได้ยืนยันว่าของเสียชิ้นนั้นเป็นต้นปัญหาหรือไม่ หรือกระแสนี้จะกำจัดของเสียได้มากพอหรือไม่
    คล้ายกันตรงที่มียาหลายตัวก่อนหน้านี้ที่พยายามแก้กระแสการไหลของของเสียอยู่แล้ว จึงอาจมีเหตุผลให้สงสัย แต่ก็ดูไม่จำเป็นต้องปัดทิ้งทันทีเพียงเพราะมีการพูดถึง คราบพลัค beta amyloid

    • จุดสำคัญอีกอย่างคือคำอธิบายทางเลือกจำนวนมากมีเรื่อง การติดเชื้อในสมอง รวมอยู่ด้วย และการปรับปรุง blood-brain barrier ก็อาจใช้ได้กับกรณีนั้นเช่นกัน

  • คนที่คอมเมนต์ในนี้ว่า “สมมติฐาน amyloid beta ผิด ดังนั้นสิ่งนี้ใช้ไม่ได้” ดูเหมือนจะมองข้ามไปว่าการรักษานี้ไม่ได้เป็นแค่การใช้ยาเพื่อกำจัดโปรตีน AB เท่านั้น แต่กำลังมุ่งเป้าไปที่ กระบวนการตัวกลางสำคัญของสุขภาพสมองโดยรวม
    กลไกตามธรรมชาติของ blood-brain barrier และการกำจัดของเสียผ่านหลอดเลือดดูเหมือนจะเสื่อมลงตามเวลา และยังรวมถึงการควบคุมการอักเสบของระบบประสาทด้วย เรื่องนี้ยังสอดคล้องดีมากกับคำอธิบายที่ว่ามันช่วยดีขึ้นใน Parkinson’s และ ALS เช่นกัน
    ผมไม่คิดว่า Alzheimer’s จะมีสาเหตุรากเดียว โดยเฉพาะเมื่อยกเว้นบางกรณีที่เป็นกรรมพันธุ์ แม้มันจะไม่ใช่ยาครอบจักรวาล แต่ก็ดูเหมือนจะช่วยกระบวนการสำคัญบางส่วนที่เกี่ยวข้องกับการทรุดลงได้
    คุณภาพและปริมาณการนอน อาหาร การออกกำลังกาย การติดเชื้อ การสัมผัสสิ่งแวดล้อม ความเครียด และพันธุกรรม ล้วนมีแนวโน้มจะมีส่วนร่วม
    ถึงอย่างนั้น การกำจัดของเสียและ การอักเสบของระบบประสาท ก็ยังดูเป็นกระบวนการสำคัญของการดำเนินโรค และการปรับปรุงการกำจัดของเสียผ่านหลอดเลือดตามธรรมชาติก็เป็นจุดที่สมเหตุสมผลในการมองหาการดีขึ้นอย่างน้อยเล็กน้อยทั้งด้านการดำเนินโรคและอาการ
    ถ้าจะเปรียบเทียบ สมมติว่ามีใครบางคนเอาเศษโลหะใส่เข้าไปในเครื่องยนต์ ไส้กรองน้ำมันที่ดีขึ้นอาจไม่ได้ป้องกันความเสียหายทั้งหมดหรือหยุดกระบวนการทั้งหมดที่เกิดจากเศษโลหะนั้น แต่ถ้ามันกรองเศษเหล่านั้นออกได้ก่อนที่จะไหลเวียนต่อและสร้างความเสียหายเพิ่ม ก็อาจลดความเสียหายลงได้
    การปรับปรุงการกำจัดของเสียผ่านหลอดเลือดอาจเป็นเพียงชิ้นเล็ก ๆ ของปริศนา เหมือนแรงดันน้ำมันที่ดีและการกรองที่ดี แต่การที่มันไม่สามารถหยุดสาเหตุระดับบนได้ ก็ไม่ได้แปลว่ามันไม่เกี่ยวข้อง

  • ข่าวดีนะ สำหรับหนู
    ยังไปไม่ถึงการทดลองทางคลินิกในมนุษย์ แต่เพราะมีการประเมินความปลอดภัยในโรคอื่นมาแล้ว จึงดูมีโอกาสที่การทดสอบจะเดินหน้าได้เร็ว
    “สารประกอบนี้ผ่านการประเมินความปลอดภัยในโรคอื่นมาแล้ว จึงมีศักยภาพสูงที่จะเปลี่ยนผ่านสู่การทดลองในมนุษย์ได้อย่างรวดเร็ว”

    • เป็นหนูดัดแปลงพันธุกรรมที่มี human amyloid beta peptide https://www.jax.org/strain/004462#
    • สำหรับคนที่โรคลุกลามไปมากแล้ว ก็ดูเหมือนไม่มีเหตุผลที่จะไม่อนุญาตให้ สิทธิในการลองรักษา
      มันอาจเป็นประโยชน์ได้ทั้งต่อผู้ป่วย และต่อพวกเราทุกคน

  • ลิเทียม ก็ได้ผลในหนูเช่นกัน
    https://otd.harvard.edu/news/could-lithium-explain-and-treat...

    • ที่น่าสนใจคือ ลิเทียมดูเหมือนจะปกป้อง เทโลเมียร์ และทำให้มันยาวขึ้นได้จริง ซึ่งอาจส่งผลต่อโรค Alzheimer’s ด้วย

  • แม่กำลังป่วยเป็น Alzheimer’s ชนิดเริ่มมีอาการตั้งแต่อายุน้อย
    เรายังรู้น้อยมากเกี่ยวกับโรคนี้ และทางเลือกการรักษาในตอนนี้ก็ยังเป็นที่ถกเถียงกันมาก ประสิทธิภาพของยาที่กำจัด amyloid plaque ออกจากสมองก็น่าสงสัย และผู้ป่วยก็ยังคงทรุดลงอยู่ดี
    สิ่งที่ทำให้ Alzheimer’s รับมือยากคือมันไม่ใช่โรคแบบเดียวที่เป็นเนื้อเดียวกัน แต่มีชนิดย่อยหลายแบบ
    เพราะแม่เป็นโรคนี้ ฉันจึงได้รับแจ้งว่าสามารถตรวจพันธุกรรมได้ มียีนหลายตัวที่เพิ่มความเสี่ยง แต่ถ้ามี PSEN1 เขาว่าจะเป็น Alzheimer’s ชนิดเริ่มมีอาการตั้งแต่อายุน้อย 100% สักวันหนึ่ง
    ตอนนี้ฉันยังลังเลอยู่ว่าอยากรู้เรื่องนั้นไหม
    ฉันหวังจริงๆ ว่าจะมีการรักษาที่ได้ผลจริงสำหรับโรคร้ายนี้ Alzheimer’s ชนิดเริ่มมีอาการตั้งแต่อายุน้อยนั้นโหดร้ายมาก และยากจะจินตนาการว่าการที่สมองทำงานได้ไม่ถูกต้องจะเป็นอย่างไร

    • อยากรู้ว่าแม่คุณอายุเท่าไร
      ถ้าจำไม่ผิด PSEN1 เกี่ยวข้องกับ Alzheimer’s ที่มาเร็วมาก อย่างช่วงปลายอายุ 30 หรือ ต้นอายุ 40
      พ่อของฉันเป็น Alzheimer’s เต็มรูปแบบตอนอายุ 65 และเริ่มมีภาวะการรับรู้เสื่อมอย่างรุนแรงตั้งแต่อายุ 63 ซึ่งสำหรับพวกเราก็รู้สึกว่าเร็วมากแล้ว
      พ่อไม่มี biomarkers ของ Alzheimer’s ในการตรวจยีนทั้งหมด ฉันขอส่งกำลังใจให้คุณและครอบครัว
    • เวลาพยายามอธิบายว่าการมียีนกลายพันธุ์ในครอบครัว ซึ่งในกรณีของเราคือ PSEN1 หมายถึงโอกาสป่วย 100% นั้น บางครั้งก็น่าหงุดหงิด
      คนส่วนใหญ่ไม่เคยได้ยินเรื่องนี้มาก่อน เลยตอบด้วยความหวังดีประมาณว่า “ถ้าโชคดีคุณอาจไม่เป็นก็ได้นะ!”
      เสียใจจริงๆ กับสิ่งที่คุณและแม่กำลังเผชิญ พ่อตาของฉันป่วยเป็นโรคนี้และอาการทรุดลงต่อเนื่องตลอด 16 ปี ก่อนจะจากไปเมื่ออายุ 64 ได้ 1 ปีแล้ว
      มันโหดร้ายมากที่ต้องเห็นคนที่ยอดเยี่ยมค่อยๆ สูญเสียความสามารถและการทำหน้าที่ต่างๆ ไปทีละน้อย จนท้ายที่สุดจำแม้แต่ครอบครัวตัวเองไม่ได้
      ลูกสองคนของเขามีการกลายพันธุ์นั้น ส่วนภรรยาของฉันโชคดีที่ไม่มี ทุกคนหวังว่าจะมีการรักษาที่ดีกว่านี้สำหรับพวกเขา
    • การให้ lithium orotate กับแม่และตัวคุณเองดูเหมือนเป็นการเดิมพันแบบเสี่ยงข้างเดียว
      มันอาจไม่ก่อโทษ แต่มีโอกาสช่วยได้ และในโมเดลหนูก็พบว่าได้ผล

  • ในบางพื้นที่ของโลกมีการแนะนำให้เก็บน้ำดื่มไว้ใน ภาชนะทองแดง
    เลยอดสงสัยไม่ได้ว่าชุมชนเหล่านี้ค้นพบบางอย่างเกี่ยวกับประโยชน์ต่อสุขภาพจากการได้รับทองแดงในปริมาณเล็กน้อยหรือเปล่า

    • ไม่จำเป็นต้องไปหาคำตอบลึกลับที่ขาดหายไปว่าทำไมทองแดงจึงเป็นวัสดุที่นิยมใช้ขนน้ำหรือเก็บน้ำ
      ก็ด้วยเหตุผลเดียวกับที่ตามธรรมเนียมมีการหุ้มตัวเรือด้วยทองแดง และทุกวันนี้สีเคลือบกันเพรียงหลายชนิดก็ยังใส่ทองแดงอยู่ นั่นคือมันมี ฤทธิ์ต้านจุลชีพ แต่ในขณะเดียวกันก็มีความเป็นพิษด้วย

  • ฉันสงสัยว่าในขนาดยาของงานวิจัยนี้ พิษต่อตับ อาจเป็นปัญหาเล็กน้อยหรือไม่
    ยานี้เคยถูกทดสอบในโรคอื่นที่ขนาดต่ำกว่านี้ แต่พอเกิน 72mg ก็เริ่มมีปัญหา
    ถ้าคำนวณคร่าวๆ งานวิจัยนี้น่าจะต้องการมากกว่า 170mg
    อาจมีวิธีเลี่ยงปัญหาเฉพาะจุดนี้ได้

  • อะไรก็ตามที่ซ่อม ปัญหาระบบท่อ ของสมองได้ก็ยินดีทั้งนั้น
    เมื่อเวลาผ่านไปทุกอย่างก็พังหมด ถ้าสิ่งนี้แก้ปัญหาระบบท่อบางอย่างได้จริงก็ยอดเยี่ยม
    แน่นอนว่าเป็นไปได้สูงว่าจะไปก่อให้เกิดปัญหาระบบท่ออีกอย่างในระดับที่ลึกลงไป แต่ก็ต้องแก้กันทีละอย่าง

  • มีบทความที่เกี่ยวข้องว่าด้วยข้อบกพร่องของ สมมติฐาน amyloid plaque ออกมาตั้งแต่กว่า 10 ปีที่แล้ว: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4207354/
    หลายคนที่ไม่ได้เป็นภาวะสมองเสื่อม เมื่อตรวจชันสูตรแล้วก็พบ amyloid plaque ในสมอง
    หลังจากไล่ตามทฤษฎี amyloid plaque แบบเรียบง่ายมานานหลายทศวรรษ ตอนนี้แนวคิดที่ได้รับการยอมรับมากขึ้นคือมีหลายสาเหตุที่เชื่อมโยงกัน
    บทความนี้แทบจะเข้าขั้นไร้ความรับผิดชอบ