สาเหตุรากของอัลไซเมอร์อาจเป็นการสะสมไขมันในเซลล์สมอง งานวิจัยชี้

 (medicalxpress.com)
2 คะแนน โดย GN⁺ 2024-03-20 | 1 ความคิดเห็น | แชร์ทาง WhatsApp

งานวิจัยเสนอว่าสาเหตุรากของอัลไซเมอร์อาจเป็นการสะสมไขมันในเซลล์สมอง

  • ทีมนักวิจัยจากคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ด ซึ่งประกอบด้วยนักประสาทวิทยา ผู้เชี่ยวชาญด้านสเต็มเซลล์ และนักชีววิทยาระดับโมเลกุล พบหลักฐานว่าการสะสมไขมันภายในเซลล์สมองอาจเป็นสาเหตุรากของโรคอัลไซเมอร์
  • งานวิจัยนี้ตีพิมพ์ในวารสาร Nature โดยงานวิจัยก่อนหน้านี้เสนอว่าโรคอัลไซเมอร์เกิดจากการสะสมของเบตาอะไมลอยด์ที่ก่อตัวอยู่ระหว่างเซลล์ประสาท
  • ทีมวิจัยมุ่งความสนใจไปที่หน้าที่ของยีน APOE ซึ่งเป็นที่ทราบกันว่ายีนนี้เข้ารหัสโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการขนส่งหยดไขมันไปยังเซลล์สมอง

วิธีวิจัยและสิ่งที่ค้นพบ

  • ทีมวิจัยสงสัยว่าความแปรผันของยีน APOE จะทำให้ความเสี่ยงในการเกิดโรคอัลไซเมอร์ต่างกันหรือไม่ จึงทำการทดลองหลายอย่าง
  • ในการทดลองแรก ทีมวิจัยใช้การจัดลำดับ RNA ระดับเซลล์เดี่ยวเพื่อระบุโปรตีนภายในเซลล์ประสาททดลอง และนำวิธีนี้ไปใช้กับตัวอย่างเนื้อเยื่อจากผู้ที่เสียชีวิตด้วยโรคอัลไซเมอร์
  • ในสมองของผู้ที่มียีน APOE4 พบเซลล์ภูมิคุ้มกันจำนวนมากกว่าที่มีชนิดของเอนไซม์ซึ่งช่วยเคลื่อนย้ายหยดไขมันเข้าสู่เซลล์สมอง
  • ในการทดลองอีกอย่างหนึ่ง เมื่อใส่อะไมลอยด์ลงในเซลล์สมองของผู้ที่มีตัวแปร APOE4 หรือ APOE3 ก็พบว่าเซลล์สะสมไขมันมากขึ้น

ความหมายของผลการวิจัย

  • นักวิจัยเสนอว่าการสะสมของอะไมลอยด์ในสมองจะกระตุ้นให้มีการผลักไขมันเข้าไปในเซลล์สมอง และนำไปสู่โรคอัลไซเมอร์

ความเห็นของ GN⁺

  • งานวิจัยนี้อาจมีส่วนสำคัญต่อการพัฒนาวิธีรักษาโรคอัลไซเมอร์แบบใหม่ ปัจจุบันการรักษาส่วนใหญ่เน้นลดการสะสมของเบตาอะไมลอยด์และโปรตีนเทา แต่งานนี้เสนอเป้าหมายใหม่คือการสะสมไขมัน
  • เมื่อพิจารณาถึงความซับซ้อนของโรคอัลไซเมอร์ ก็ยังไม่แน่ชัดว่าวิธีรักษาที่มุ่งที่สาเหตุเดียวจะได้ผลหรือไม่ อาจจำเป็นต้องใช้แนวทางหลายด้านที่จัดการทั้งสาเหตุและลักษณะทางพยาธิวิทยาหลายแบบพร้อมกัน
  • งานวิจัยนี้อาจส่งผลต่อการวินิจฉัยระยะแรกและการป้องกันโรคอัลไซเมอร์ด้วย หากเข้าใจแนวโน้มการสะสมไขมันตามความแปรผันของยีน APOE ก็อาจเปิดทางให้ระบุตัวบุคคลที่มีความเสี่ยงสูงได้ตั้งแต่เนิ่น ๆ และเข้าแทรกแซงได้
  • โครงการหรือผลิตภัณฑ์อื่นที่มีหน้าที่คล้ายกัน ได้แก่ การสแกน PET ที่ใช้เทคโนโลยีภาพสมองเพื่อทำให้เห็นการสะสมของอะไมลอยด์และโปรตีนเทา ซึ่งปัจจุบันใช้กันอย่างแพร่หลายในการวินิจฉัยโรคอัลไซเมอร์
  • สิ่งที่ควรพิจารณาเมื่อนำเทคโนโลยีนี้มาใช้ คือความจำเป็นในการพัฒนาตัวบ่งชี้ชีวภาพหรือเทคนิคการถ่ายภาพแบบใหม่ที่สามารถวัดและติดตามการสะสมไขมันได้อย่างแม่นยำ ประโยชน์ที่อาจได้จากการเลือกใช้แนวทางนี้คือการค้นพบเป้าหมายการรักษาใหม่สำหรับโรคอัลไซเมอร์ และเพิ่มความแม่นยำของการวินิจฉัยตั้งแต่ระยะแรก

บทความที่เกี่ยวข้อง

1 ความคิดเห็น

 
GN⁺ 2024-03-20
ความคิดเห็นจาก Hacker News

  • ในฐานะอดีต นักวิจัยอัลไซเมอร์ เรื่องนี้ถือว่าใหญ่มากจริง ๆ มันเชื่อมเบาะแสหลายอย่างเข้าด้วยกัน เช่น ความเสี่ยงจาก APOE และไมโครเกลีย พร้อมเสนอทฤษฎีที่ค่อนข้างน่าเชื่อถือ
    ห้องแล็บทั่วโลกคงกำลังทำงานกันจนดึกเพื่อหาทางทำให้สิ่งนี้เป็นเป้าหมายของยา

    • อยากรู้ว่าคิดอย่างไรกับ CYP21A2
      ผม/ฉันศึกษาคนที่มี CYP21A2 ทำงานอยู่เพียงตัวเดียวและมีการทำงานของต่อมหมวกไตแบบไม่ปกติ โดยใน DNA ของพวกเขาก็มีความแปรผันทางพันธุกรรมทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับอัลไซเมอร์ด้วย และบางอย่างกลับส่งผลเป็นประโยชน์ในกรณีนี้ เมื่อถามผังตระกูลของครอบครัวที่มี CYP21A2 เพียงตัวเดียว จนถึงตอนนี้ยังไม่เคยได้ยินว่ามีบรรพบุรุษเสียชีวิตจากอัลไซเมอร์ แต่สมาชิกครอบครัวที่มี CYP21A2 ปกติสองตัวและมีปัจจัยพันธุกรรมแบบคลาสสิกอื่น ๆ ของอัลไซเมอร์กลับเป็นอัลไซเมอร์ กรณีที่มี CYP21A2 สามตัว แทบจะเป็นอัลไซเมอร์เกือบเสมอ และมี ภาวะคอร์ติซอลในเลือดสูง ร่วมด้วย
      ภาวะคอร์ติซอลในเลือดสูงแบบไม่มีอาการมีความเกี่ยวข้องกับอัลไซเมอร์มานานแล้ว ส่วนการขาด CYP21A2 กับอัตราการเกิดอัลไซเมอร์ที่ต่ำแทบไม่ค่อยถูกพูดถึง มีเพียงที่ทราบกันว่ามันเกี่ยวข้องกับภาวะคอร์ติซอลในเลือดต่ำแบบไม่มีอาการ ไม่ใช่ภาวะคอร์ติซอลในเลือดสูงแบบไม่มีอาการ
      มาตรการป้องกันอัลไซเมอร์ล่วงหน้าทางอ้อมที่เป็นที่รู้จักทั้งหมด ล้วนให้ผลเป็นการขยับจากภาวะคอร์ติซอลในเลือดสูงแบบไม่มีอาการไปทางภาวะคอร์ติซอลในเลือดต่ำแบบไม่มีอาการ นี่ไม่ใช่สาขาที่เดิมตั้งใจจะศึกษา แต่รูปแบบมันน่าสนใจ เลยอยากฟังความเห็น
    • สงสัยว่า การอดอาหารแบบดื่มแต่น้ำ เป็นวิธีที่ดี หรืออาจถึงขั้นจำเป็น ในการป้องกันอัลไซเมอร์หรือแม้แต่ทำให้อาการถดถอยหรือไม่
      อาหารต้านการอักเสบอย่างคีโตเจนิกเป็นที่รู้กันว่ามีประโยชน์ในการลดการอักเสบ ซึ่งเป็นหนึ่งในราว 5 สาเหตุพื้นฐานของอัลไซเมอร์ การอดอาหารด้วยน้ำไม่เพียงลดการอักเสบให้ต่ำที่สุดเท่าที่ทำได้ แต่ยังน่าจะทำให้ร่างกายใช้ไขมันที่สะสมไว้มากขึ้นด้วย เพียงแต่ไม่รู้ว่านั่นรวมถึงไขมันที่สะสมในสมองหรือไม่
    • สงสัยว่าเป็น ไขมัน ชนิดไหน เป็นสิ่งที่หลีกเลี่ยงได้ด้วยการไม่กินไขมันมากเกินไปหรือเปล่า?
    • อาจเป็นคำถามโง่ ๆ ก็ได้ แต่สงสัยว่าทำไมถึงไม่พบเร็วกว่านี้จาก การตรวจชิ้นเนื้อสมอง

  • ผลลัพธ์นี้ไม่ได้ยิ่งสนับสนุนสมมติฐานที่ว่าอัลไซเมอร์เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับ ภาวะดื้อต่ออินซูลินในสมอง หรอกหรือ? แบบที่บางคนเรียกว่าเบาหวานชนิดที่ 3 นั่นแหละ
    ที่ถามก็เพราะหนึ่งในลักษณะของภาวะดื้อต่ออินซูลินคือมีหยดไขมันอยู่ใกล้ไมโทคอนเดรีย [0]
    [0] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10455923/

    • มีความย้อนแย้งที่น่าสนใจว่า เมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดี การ สะสมหยดไขมันภายในกล้ามเนื้อ ใกล้ไมโทคอนเดรียเพิ่มขึ้นใน: 1) คนอ้วน, 2) ผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2, 3) คนที่ออกกำลังกายแบบความทนทาน
      แต่ข้อ 3 กลับช่วยป้องกันข้อ 1 และ 2 ได้อย่างมาก คำอธิบายที่ผมเห็นว่าน่าเชื่อที่สุดคือ ความแตกต่างสำคัญอยู่ที่ว่าเหตุใดหยดไขมันจึงสะสมขึ้น [1]
      [1] https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-005-1509-0
    • ปัญหาการนอนหลับ (เช่น ภาวะหยุดหายใจขณะหลับ) มีผลต่อภาวะดื้อต่ออินซูลินและการเพิ่มน้ำหนัก สอดคล้องกับหลักฐานอื่นที่ว่าการนอนไม่พอสัมพันธ์กับอัลไซเมอร์
      ดังนั้นการสะสมไขมันอาจเชื่อมโยงผ่านเส้นทางอื่นได้ด้วย
    • ผู้เขียนคาดการณ์ไว้ดังนี้ [1]:

      รายงานล่าสุดแสดงให้เห็นว่าสิ่งกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด (เช่น Escherichia coli และ Salmonella) กระตุ้นการก่อตัวของ LD ในแมคโครฟาจส่วนปลาย โดยเป็นส่วนหนึ่งของการป้องกันจุลชีพที่อนุรักษ์ไว้ตามวิวัฒนาการ ซึ่ง LD ที่เคลือบด้วยโปรตีนต้านจุลชีพ เช่น cathelicidin (CAMP) จะฆ่าแบคทีเรีย8 เราคาดการณ์ว่าโปรแกรมที่คล้ายกันอาจถูกกระตุ้นในไมโครเกลียของมนุษย์ที่สัมผัสกับ Aβ, LPS และตัวกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดอื่น ๆ และรบกวนภาวะสมดุลของสมอง การรวมตัวของโปรตีนที่พบในโรคเสื่อมของระบบประสาทอื่น ๆ อาจกระตุ้นสถานะ LDAM ได้ ตัวอย่างเช่น การที่ alpha-synuclein จับกับ TLR2 และ TLR5 จะกระตุ้น NLRP3 inflammasome ในไมโครเกลีย ซึ่งเป็นลักษณะร่วมที่พบใน LDAM36 เนื่องจากเมื่อเร็ว ๆ นี้เราพบว่า LDAM มีอยู่มากในสมองหนูที่แก่ชรา LDAM จึงอาจถูกกระตุ้นโดยการรวมตัวของโปรตีนและตัวกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดที่ยังไม่ทราบชนิด ซึ่งสะสมตามอายุได้ด้วย ที่น่าสนใจคือเส้นทางที่เพิ่มเด่นที่สุดใน iMGs ของมนุษย์ที่มี LD คือ ‘cellular senescence’ คล้ายกับ ‘foamy macrophages’ ที่อุดมด้วยไขมันในภาวะหลอดเลือดแข็ง ซึ่งมีฟีโนไทป์แบบชราภาพและเป็นตัวขับเคลื่อนพยาธิสภาพ37 บางทีในการแก่ชราตามธรรมชาติของอวัยวะต่าง ๆ แมคโครฟาจประจำเนื้อเยื่อที่สะสม LD อาจเป็นกลุ่มทั่วไปของเซลล์ไมอีลอยด์ชราภาพที่เป็นตัวขับเคลื่อนการอักเสบของเนื้อเยื่อ
      สาเหตุอาจมีได้หลายอย่าง และเส้นทางที่นำไปสู่ภาวะนี้ก็อาจมีหลายเส้นทาง
      [1] https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7#Sec6

    • ถ้าสมมติฐานนั้นแข็งแรงขึ้น ก็สงสัยว่าขั้นต่อไปคืออะไร นอกจากเรื่องพื้นฐานอย่างอาหาร การออกกำลังกาย การนอนหลับ ยังมีอะไรที่ทำได้อีกไหม?
    • ตอนนี้กำลังกิน เบอร์เบอรีน อยู่
      งานวิจัยหลายชิ้นบอกว่าเบอร์เบอรีนอาจลดน้ำตาลในเลือดของผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 ได้มาก ดูเหมือนจะออกฤทธิ์ผ่านหลายกลไก และอาจช่วยให้อินซูลิน ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่ลดน้ำตาลในเลือด ทำงานได้ดีขึ้นโดยลดภาวะดื้อต่ออินซูลิน

  • ควรตีความสรุปงานวิจัยนี้ด้วยความระมัดระวัง
    ในคอมเมนต์วิจารณ์บทความบน PubPeer มีการยก ปัญหาเชิงการวิเคราะห์ หลายอย่างที่ทำให้ผลลัพธ์น่าสงสัย:
    https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

    • กลุ่มควบคุม ในกราฟสองอันแรกดูเหมือนจะเหมือนกัน และมีคนชี้ประเด็นนี้ไว้ [0]
      อย่างไรก็ดี อาจเป็นกลุ่มควบคุมที่ควรจะเหมือนกันจริง ๆ ก็ได้ ผู้เขียนอาจแค่ต้องแสดงให้ชัดเจนขึ้นว่าทำไมจึงใช้กลุ่มควบคุมเดียวกันเพื่อเปรียบเทียบชุดผลลัพธ์สองชุดที่ต่างกันได้
      [0] https://pubpeer.com/publications/59F515775D10D854ABB7F4B31D4...

  • ผมว่าเปลี่ยนชื่อเป็นประมาณว่า “ความเชื่อมโยงระหว่างไขมันในเซลล์สมองกับอัลไซเมอร์อาจเปิดทางสู่ การรักษาใหม่” ก็น่าจะดี
    ส่วนบทความต้นฉบับของ Nature ที่ลิงก์ได้ก็อยู่ที่นี่: https://www.nature.com/articles/s41586-024-07185-7

  • แล้วนี่คือเหตุผลที่ การอดอาหาร บางครั้งดูเหมือนเป็นทางแก้หรือเปล่า?
    ถ้าพูดให้ง่ายคือ แคลอรีน้อยก็ไขมันน้อย แคลอรีส่วนเกินก็ไขมันมากขึ้น แบบนั้นหรือ?

    • เหตุผลที่การอดอาหารดูเหมือนเป็นทางแก้ คือในภาวะอดอาหาร ร่างกายไม่จำเป็นต้องสร้าง อินซูลิน การดันไขมันเข้าไปในเซลล์ต้องใช้อินซูลิน
      ตับอ่อนได้พัก และถ้าได้หยุดพักแบบไม่มีอินซูลินเป็นเวลานาน ความไวต่ออินซูลินก็อาจดีขึ้นได้
    • ตามบทความใน Nature นี่เป็น กลไกของระบบภูมิคุ้มกัน ที่คาดว่าอนุภาค “ไขมัน” บางชนิดช่วยยับยั้งจุลชีพที่รุกราน
      ดังนั้นตอนเริ่มมีไขมันอยู่เท่าไรจึงไม่ค่อยเกี่ยวกันนัก คุณไม่สามารถลดความสามารถของระบบภูมิคุ้มกันในการทำงานได้ง่าย ๆ และต่อให้ somehow ยับยั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันชนิดนี้ได้ ก็ยังไม่ชัดเจนเลยว่าผลลัพธ์จะทำให้ภาวะสมองเสื่อมเพิ่มขึ้นหรือลดลง
    • นอกจากการลดน้ำหนักแล้ว การอดอาหารอาจลด ไมโครเกลียที่ถูกกระตุ้น ในสมองได้ และเนื่องจากงานวิจัยพูดถึงไมโครเกลีย เรื่องนี้จึงอาจมีบทบาทอยู่บ้าง
    • ควรปรับถ้อยคำให้ดีกว่านี้ การอดอาหารมองว่าช่วยได้เพราะ ออโตฟาจี และดูเหมือนไม่ได้อยู่ในบริบทเดียวกันเป๊ะกับงานวิจัยนี้
      เท่าที่รู้ ออโตฟาจีกำจัดโปรตีนด้วย

  • อนาล็อก GLP-1 อาจช่วยได้ สามารถผ่านแนวกั้นเลือด-สมองและกระตุ้นตัวรับ GLP-1 ในสมองได้ [1]
    มีงานวิจัยที่พบว่าอาการของโรคอัลไซเมอร์ดีขึ้นด้วย [2]
    [1] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11931352/
    [2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S221287782...

    • GLP-1 ผ่าน แนวกั้นเลือด-สมอง แน่นอน มันส่งผลต่อระบบประสาทส่วนกลางแบบ GABAergic ทำให้ไม่หิว และจึงทำงานด้วยการทำให้กินน้อยลง น้ำหนักลดลง
      ไม่ได้มีผลอิสระที่ทำให้ร่างกายผอมลงเอง ถ้าประเด็นหลักคือให้ลดน้ำหนัก ผมเห็นด้วย

  • ป้าของผมเริ่มแสดงอาการอัลไซเมอร์แล้ว และคุณปู่ก็เสียชีวิตด้วยอัลไซเมอร์ มีอะไรที่ทำได้เพื่อป้องกันหรือชะลอโรคนี้ไหม?

    • ไม่แน่ใจ แต่มีความเป็นไปได้อย่างหนึ่ง
      พ่อของผมเสียชีวิตด้วยภาวะสมองเสื่อม และนั่นเป็นการวินิจฉัยที่ดีที่สุดที่ได้รับ ท่านไม่ยอมตรวจ MRI
      สุขภาพฟันแย่มากและติดเชื้อรุนแรงด้วย มีความเชื่อมโยงระหว่าง สุขอนามัยช่องปาก ที่ไม่ดีกับอัลไซเมอร์
      https://www.health.harvard.edu/mind-and-mood/good-oral-healt...
      ถ้ารู้เรื่องนี้เร็วกว่านี้ ผมคงผลักดันให้ถอนฟันที่เสียให้หนักกว่านี้และให้ใช้ Waterpik ผมกังวลว่าพ่ออาจเสียชีวิตจากโรคที่ป้องกันได้
    • ก่อนอื่นควรรู้ว่ามี ความโน้มเอียงทางพันธุกรรม หรือไม่ เท่าที่ผมทราบ การตรวจ DNA เชิงพาณิชย์ส่วนใหญ่ตรวจการกลายพันธุ์ APOE4
      จากนั้นผมจะอ่านงานวิจัยของ Dr. Dale Bredesen เขาศึกษาการทำแผนที่ปัจจัยพื้นฐานทั้งหมดที่อาจนำไปสู่อัลไซเมอร์ รวมถึงวิธีตรวจและรักษาตัวบ่งชี้ที่เกี่ยวข้องกับโรคนี้
      ตามที่เขาว่า โรคอัลไซเมอร์เหมือนหลังคาที่เต็มไปด้วยรู ต้องตรวจและรักษาแต่ละรูไม่ให้รั่ว
    • คล้ายกับ ASCVD อัลไซเมอร์ก็ใช้เวลาหลายสิบปีกว่าจะปรากฏ และสิ่งที่ตามธรรมเนียมถือว่าเป็นวิถีชีวิตที่ดีต่อสุขภาพช่วยชะลอหรือป้องกันได้ เช่น อาหาร การนอนหลับ และการออกกำลังกาย
      น่าเสียดาย ถ้าเริ่มเห็นอาการแล้วก็ถือว่าอยู่ในระยะค่อนข้างท้ายแล้ว
    • Leqembi เป็นยาปรับเปลี่ยนการดำเนินโรคตัวเดียวที่ได้รับอนุมัติจาก FDA ยังมียาอื่นอีกไม่กี่ตัวที่ช่วยชะลอการดำเนินของภาวะสมองเสื่อมได้ประมาณ 6 เดือน
    • เมื่อไม่กี่ปีก่อน ผมเคยเห็นบทความที่ระบุว่า ระหว่างการชันสูตรหลังเสียชีวิต พบหลักฐานว่าอัลไซเมอร์ถูก “ซ่อมแซม” ในคนที่ ใช้สมองอย่างกระตือรือร้น
      จากประสบการณ์ในครอบครัวของเรา คนที่เป็นอัลไซเมอร์ต่างหยุดทำกิจกรรมที่ใช้ความคิดเชิงลึกก่อนเริ่มป่วย แน่นอนว่านี่ไม่ใช่ยาครอบจักรวาล แต่เอามาแชร์ไว้

  • อีกทฤษฎีหนึ่งคืออัลไซเมอร์เกิดจาก สมองเกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน นักวิจัยบางคนถึงกับเสนอว่าควรเรียกอัลไซเมอร์ว่าเบาหวานชนิดที่ 3

  • การแทรกซึมของเซลล์ไขมัน เกิดขึ้นเมื่อ niche ของสเต็มเซลล์ไม่เปลี่ยนไปเป็นเซลล์ปลายทางอย่างเกลียหรือเซลล์ประสาทอย่างสมบูรณ์
    ถ้าเป็นเช่นนั้นก็ชี้ว่า TZD อาจมีประสิทธิภาพในการส่งเสริมการแยกตัวเป็นเซลล์อย่างถูกต้อง