- งานวิจัยที่ติดตามคนหลายพันคนเป็นเวลา 25 ปี พบว่า ความไม่สมดุลของโปรตีนในเลือดช่วงวัยกลางคน อาจเป็นสัญญาณที่เชื่อมโยงกับการเกิดภาวะสมองเสื่อมในภายหลัง
- ระดับที่ผิดปกติ ของโปรตีนบางชนิดอาจเป็นลักษณะเริ่มต้นของ Alzheimer’s disease หรือโรคที่คล้ายกัน
- โปรตีนที่เกี่ยวข้องหลายชนิดพบว่ามี บทบาทนอกสมอง ด้วย จึงเป็นไปได้ว่าสัญญาณความเสี่ยงภาวะสมองเสื่อมไม่ได้จำกัดอยู่แค่การเปลี่ยนแปลงภายในสมอง
- ผลที่สังเกตได้เน้นว่า เมื่อระดับโปรตีนในช่วงวัยกลางคนออกนอกสมดุล อาจเชื่อมโยงกับ การเกิดภาวะสมองเสื่อม ในภายหลัง
- สถานะของโปรตีนในเลือดอาจถือเป็นสัญญาณทางชีววิทยาที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงภาวะสมองเสื่อม แต่ยังตีความได้ยากว่าเป็นวิธีวินิจฉัยที่แน่ชัด
ความเชื่อมโยงที่พบจากงานวิจัยติดตามผล 25 ปี
- งานวิจัยที่ ติดตามคนหลายพันคนเป็นเวลา 25 ปี พบโปรตีนที่เชื่อมโยงกับการเกิดภาวะสมองเสื่อม
- ความเชื่อมโยงนี้ปรากฏเมื่อระดับโปรตีน ไม่สมดุลในช่วงวัยกลางคน
- กลุ่มที่ศึกษาเป็นโปรตีนที่วัดได้จากเลือด
สัญญาณเริ่มต้นของ Alzheimer’s disease และโรคที่คล้ายกัน
- ระดับที่ผิดปกติ ของโปรตีนบางชนิดอาจเป็นลักษณะเริ่มต้นของ Alzheimer’s disease หรือภาวะที่คล้ายกัน
- อย่างไรก็ตาม สิ่งนี้ใกล้เคียงกับ ลักษณะเริ่มต้นที่เป็นไปได้ มากกว่าจะเป็นตัวชี้วัดการวินิจฉัยที่ยืนยันแล้ว
โปรตีนที่มีบทบาทนอกสมอง
- โปรตีนที่เกี่ยวข้องจำนวนมากมี บทบาทนอกสมอง ด้วย
- โปรตีนในเลือดที่เชื่อมโยงกับความเสี่ยงภาวะสมองเสื่อมไม่ได้จำเป็นต้องมีหน้าที่จำกัดอยู่เฉพาะในสมองเท่านั้น
ขอบเขตและข้อจำกัดของงานวิจัย
- เนื้อหาที่ให้มุ่งเน้นประเด็นการติดตามคนหลายพันคนเป็นระยะเวลานาน และความเชื่อมโยงกับความไม่สมดุลของโปรตีนในเลือด
- ไม่ได้ระบุชื่อโปรตีนเฉพาะ อัตราการเพิ่มขึ้นของความเสี่ยง ความแม่นยำของการตรวจ หรือขั้นตอนการนำไปใช้ทางคลินิก
1 ความคิดเห็น
ความคิดเห็นบน Hacker News
สาเหตุอาจมาจาก ความแตกต่างด้านเมแทบอลิซึมและการกำจัดของเซลล์ประสาทกับเซลล์เกลีย รวมถึงผลพิษจากการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงเหล่านั้น
เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้รับทุนในฐานะ PI เพื่อศึกษาชุดโปรตีนในเลือดและผลลัพธ์ด้านการรู้คิดระยะยาวหลังโรคหลอดเลือดสมองชนิดหลอดเลือดใหญ่ โดยเน้นเป็นพิเศษที่การระบุ ภาวะสมองเสื่อมหลังโรคหลอดเลือดสมอง ให้ได้ตั้งแต่ระยะแรก เป็นสาขาที่น่าสนใจมากจริง ๆ
อยากทราบว่ามี สมมติฐานเชิงเหตุที่ยังไม่ผ่านการยืนยันแต่ฟังดูสมเหตุสมผล เช่น การอักเสบเรื้อรัง โรคตับหรือโรคเมแทบอลิซึม ไมโครไบโอมในลำไส้ที่ไม่ดี หรือปัจจัยหลายอย่างรวมกันหรือไม่ หรือว่ายังต้องการข้อมูลเพิ่ม
ถ้าอธิบายสั้น ๆ ได้ก็ดีว่าเขาปั่นเหวี่ยงแล้วดูดพลาสมาออกมา และโปรตีนทั้งหมดอยู่ในสารละลายหรือเปล่า หรืออยู่ใน ชั้นเม็ดเลือดขาว หรืออยู่ลึกลงไปกว่านั้น รวมถึงโปรตีนเหล่านี้พบตรงไหนกันแน่และทำให้บริสุทธิ์อย่างไร
สำหรับคนที่พยายามหาวิธีเปลี่ยนความไม่สมดุลนี้ไปในทางที่ดีเหมือนผม บทความบอกว่าโปรตีนตัวหนึ่งที่ชื่อ GDF15 มีความเชื่อมโยงอย่างมากกับความเสี่ยงภาวะสมองเสื่อม
นักวิจัยพบโปรตีนทั้งหมด 32 ชนิด และหากระดับของโปรตีนเหล่านี้ในวัยกลางคนไม่สมดุล ก็มีความสัมพันธ์อย่างมากกับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในการเกิดภาวะสมองเสื่อม อย่างไรก็ตาม บทความไม่ได้ระบุวิธีเฉพาะในการปรับระดับโปรตีนเหล่านี้ และดูเหมือนเป็นงานวิจัยเพื่อหา ไบโอมาร์กเกอร์สำหรับการตรวจพบตั้งแต่เนิ่น ๆ และการประเมินความเสี่ยง มากกว่าการแทรกแซงเพื่อรักษา
GDF15 หรือ Growth Differentiation Factor 15 เป็นโปรตีนที่ร่างกายสร้างขึ้นตามธรรมชาติ เป็นไซโตไคน์ที่ตอบสนองต่อความเครียด จึงเป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองของร่างกายต่อภาวะบาดเจ็บหรือความเครียด และเกี่ยวข้องกับกระบวนการทางสรีรวิทยาและพยาธิวิทยาหลายอย่าง เช่น การอักเสบ เมแทบอลิซึม และอะพอพโทซิส งานวิจัยเกี่ยวกับการปรับระดับ GDF15 จนถึงตอนนี้ส่วนใหญ่ทำในบริบทของการแทรกแซงด้วยยาในโรคอย่างมะเร็งและโรคหัวใจและหลอดเลือด
เพราะเรายังไม่รู้ความสัมพันธ์ระหว่างสิ่งเหล่านี้ เหมือนกับหลาย ๆ หัวข้อด้านสุขภาพและโภชนาการ ผมคิดว่าควรแสวงหาความก้าวหน้าและตั้งความหวังไว้ แต่ก็ยอมรับความไม่รู้ในปัจจุบัน และไม่ใช่เรื่องที่ต้องกังวลมากเกินไป
ดังนั้นอาจเริ่มจากการหลีกเลี่ยงสิ่งนั้นได้
https://www.uniprot.org/uniprotkb/Q99988/entry
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S01637...
ยังทำให้เกิดการหลั่งอินซูลินด้วย แต่ NSAIDs ก็เคยถูกเชื่อมโยงกับภาวะสมองเสื่อมมาก่อนเช่นกัน
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2690966/
ถ้าบริษัทยาเป็นตัวก่อให้เกิดภาวะสมองเสื่อมและอัลไซเมอร์ทั้งหมดจริง ๆ ก็คงเป็นเรื่องบ้ามากทีเดียว
ดูจากงานวิจัยอื่น ๆ แล้วน่าจะมีส่วนที่ปรับเปลี่ยนได้อยู่บ้าง บางกลุ่มมีอัตราภาวะสมองเสื่อมต่ำกว่าพื้นที่อื่น ขึ้นอยู่กับวิถีชีวิตหรือสภาพแวดล้อม
มีใครรู้ไหมว่า ภาวะโปรตีนไม่สมดุล แบบนี้อาจเกิดจากอะไรได้บ้าง?
สิ่งเหล่านี้มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงภาวะสมองเสื่อม แต่ไม่ได้หมายความว่ามันทำให้เกิดภาวะสมองเสื่อมโดยตรง อาจเป็นผลลัพธ์ที่เกี่ยวข้องกับสาเหตุพื้นฐานของภาวะสมองเสื่อมก็ได้
ในทางการแพทย์มีหลายกรณีที่พยายามเปลี่ยนตัวบ่งชี้ที่วัดได้แบบนี้โดยตรง แต่กลับแก้โรคพื้นฐานไม่ได้ ถึงอย่างนั้นมันก็ยังอาจเป็นเบาะแสที่มีประโยชน์ในการหาสาเหตุแท้จริง
งานวิจัยที่เชื่อมโยงโรคเซลิแอกกับความเสียหายของสมองยังอยู่ในระยะเริ่มต้น แต่มีการพูดถึงว่า โปรตีน TGM6 ซึ่งพบได้บ่อยในผู้ที่มีความไวเกี่ยวกับกลูเตน อาจเกี่ยวข้อง เรื่องนี้ยังเป็นเพียงการคาดเดา แต่ผมคิดว่าอาหาร โดยเฉพาะการอักเสบ อาจเป็นปัจจัยใหญ่ อย่างน้อยผมก็เชื่อว่าการไม่ทำตามอาหารที่ควบคุมไว้เป็นสิ่งที่ทำให้พ่อเป็นแบบนั้น
“The Effects of Different Diets on Guinea Pig Health, Hair Morphology and Blood Protein Concentration”
“Guinea pigs (Cavia porcellus) have biological similarities to humans, which make them a suitable animal model in multiple fields of research.”
https://lsmu.lt/cris/handle/20.500.12512/115773
คนที่มี ApoE4 จะกำจัดอะไมลอยด์เบตาเปปไทด์ออกจากสมองได้ยาก ทำให้เกิดการสะสมเป็นคราบพลัค แม้จะแก่ตัวอย่างมีสุขภาพดี ปั๊มของแนวกั้นเลือด-สมองก็จะกำจัดอะไมลอยด์เบตาเปปไทด์ได้มีประสิทธิภาพลดลง และในผู้ป่วยอัลไซเมอร์ก็ยิ่งลดลงไปอีก
การรั่วของแนวกั้นเลือด-สมองที่เกิดขึ้นในอัลไซเมอร์อาจเป็นเพราะ การสูญเสียเพอริไซต์ ที่เกี่ยวข้องกับอายุ และในทางกลับกัน แอสโตรไซต์ก็ดูเหมือนจะถูกกระตุ้นมากเกินไป มีงานวิจัยที่ระบุว่าหากให้ปัจจัยที่เพอริไซต์หลั่งออกมา หรือปลูกถ่ายเพื่อรักษาการทำงานไว้ ก็อาจนำไปสู่แนวกั้นเลือด-สมองที่สุขภาพดีกว่าเดิม
เมื่อเชื่อมกับส่วนในบทความต้นฉบับที่บอกว่าการ “ควบคุมไม่ให้อะไมลอยด์และโปรตีนทาวในสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์พันกัน” เป็นเรื่องสำคัญ ในสายตาคนนอกวงการ สุขภาพของแนวกั้นเลือด-สมอง ดูเหมือนเป็นปัจจัยหลักในการควบคุมโปรตีนและเปปไทด์ภายในสมอง บางคน รวมถึงผู้ที่มีตัวบ่งชี้ทางพันธุกรรมของความเสี่ยงอัลไซเมอร์ อาจมีแนวกั้นเลือด-สมองที่แก่เร็วกว่า และส่งผลให้การควบคุมอ่อนแอลง
จากการศึกษาในหนูปี 2021 การหลีกเลี่ยงการดื่มแอลกอฮอล์มากเกินไปดูเหมือนเป็นปัจจัยสำคัญต่อสุขภาพของแนวกั้นเลือด-สมอง: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33516661/ ; และยังมีงานวิจัยปี 2022 ด้วย: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9204474/
ต้นฉบับใช้คำว่า “amyloid and tau proteins” ส่วนโพสต์ปี 2021 ใช้คำว่า “amyloid beta peptide” ผมไม่แน่ใจว่าในบริบทนี้คำเหล่านี้ใช้แทนกันได้หรือไม่ หรือมีความแตกต่างสำคัญอะไรที่ผมพลาดไปหรือเปล่า
งานวิจัยที่เกี่ยวข้อง: “Blood protein levels predict leading incident diseases and mortality in UK Biobank”
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.05.01.23288879v...
เป็น preprint ก่อนการทบทวนโดยผู้ทรงคุณวุฒิ ที่เผยแพร่เมื่อ 3 พฤษภาคม 2023 และรวมภาวะสมองเสื่อมอัลไซเมอร์ไว้ด้วย
โปรตีโอมในกระแสเลือดแสดงให้เห็นเส้นทางชีวภาพพื้นฐานของโรค งานวิจัยนี้ตรวจดูความสัมพันธ์ระหว่างระดับโปรตีน Olink 1,468 ชนิด กับโรคที่เกี่ยวข้องกับความชรา 23 โรคและการเสียชีวิต โดยเชื่อมโยงกับเวชระเบียนอิเล็กทรอนิกส์ตลอด 16 ปีในผู้เข้าร่วม UK Biobank 49,234 คน รายงานความเชื่อมโยง 3,123 รายการระหว่างระดับโปรตีน 1,052 ชนิดกับโรคที่เกิดขึ้นใหม่ และมีโปรตีน 44 ชนิดที่เป็นตัวบ่งชี้ของโรคตั้งแต่ 8 โรคขึ้นไป
ผู้วิจัยสร้างคะแนนจากโปรตีนที่เรียกว่า ProteinScores และในชุดทดสอบ ProteinScore 8 รายการช่วยเพิ่มพื้นที่ใต้โค้งสำหรับการทำนายผลลัพธ์ใหม่ภายใน 10 ปี เหนือกว่าตัวแปรร่วมด้านอายุ เพศ สุขภาพ และไลฟ์สไตล์ ProteinScore สำหรับเบาหวานชนิดที่ 2 ทำผลงานได้ดีกว่า HbA1c ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้ทางคลินิก และโมเดลสูงสุดที่รวม ProteinScore, HbA1c และคะแนนความเสี่ยงแบบพหุยีน มี AUC 0.90 และ AUC ของ precision-recall 0.76
ภาพโปรตีน 10 ชนิดที่เกี่ยวข้องกับภาวะสมองเสื่อมอัลไซเมอร์: https://www.medrxiv.org/content/medrxiv/early/2023/05/03/202...
มีแอป Shiny สำหรับตรวจสอบข้อมูลโปรตีนและโรคด้วย: https://protein-disease-ukb.optima-health.technology
Username: ukb_disease, Password: shinyappUKB
ถ้าดูเฉพาะบทความก็ไม่มีอะไรให้อนุมานว่าแปลก แต่ อัตราการเกิดภาวะสมองเสื่อม 20% รู้สึกว่าสูงเกินไป
งานวิจัยที่ออกมาตอนนี้น่าสนใจมาก ดูเหมือนจะเป็นไปได้ที่จะใช้การตรวจเลือดหา ตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ เฉพาะเหล่านี้ แล้วให้ยาประเภท donanemab ซึ่งยิ่งเริ่มเร็วผลลัพธ์ยิ่งดี ได้เร็วขึ้น
หากผสานการตรวจเลือดเข้ากับยาป้องกันหรือยาระยะเริ่มต้นอย่าง donanemab หรือ lecanemab ก็น่าจะให้ผลลัพธ์ที่ดีกว่าการเริ่มใช้ภูมิคุ้มกันบำบัดเมื่อเริ่มเห็นอาการแรกมาก
ถ้านึกถึงยาตัวเดียวกันอยู่ ก็เหมือนว่าจะมีผลข้างเคียงค่อนข้างรุนแรงไม่ใช่หรือ คิดว่าเป็น โอกาสเลือดออกในสมอง 30%
ยากจริง ๆ พอถึงอายุหนึ่งแล้วอาจคุ้มที่จะรับความเสี่ยง แต่ไม่รู้ว่าการแพทย์จริง ๆ ทำงานแบบนั้นหรือไม่ ท้ายที่สุดคงไม่อยากให้ยาเพราะโรคที่อาจไม่เกิดขึ้นเลย แต่ก็ไม่อยากรอจนสายเกินไปเช่นกัน
หวังว่าจะพบวิธีรักษาอะไรสักอย่างในช่วงที่ยังมีชีวิตอยู่
ในรายการนี้ NDST1 น่าสนใจ โดยหลักการแล้วมันไม่ควรออกมาอยู่ในการไหลเวียนของเลือด ดังนั้นสิ่งที่เห็นจริง ๆ มีแนวโน้มสูงว่าจะเป็นสัญญาณว่ามี การควบคุมกิจกรรมของ SPPL3 ผิดปกติ ระหว่างกระบวนการที่เอนไซม์นี้หลุดออกมาจากกอลจิ
คิดอีกที NDST1 ดูเหมือนจะมีผลปกป้อง ดังนั้นอาจสะท้อนว่าปริมาณที่หลุดออกมาเพิ่มขึ้นด้วยเหตุผลบางอย่างก็ได้ ต้องตรวจดูว่าอะไรควบคุมกิจกรรมของ SPPL3
ถ้าอย่างนั้นก็น่าสงสัยว่าการกินอาหารเสริมกลูโคซามีนอาจเพิ่มความเสี่ยงสมองเสื่อมหรือไม่
ลิงก์บทความแบบเสียเงิน: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adf5681
ตามบทคัดย่อ พยาธิสรีรวิทยาของโรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อมที่เกี่ยวข้องเกี่ยวข้องกับกระบวนการชีวภาพหลากหลาย แต่กลไกชีววิทยาส่วนปลายที่เกี่ยวข้องในระยะแรกสุดยังมีความเข้าใจจำกัด
งานวิจัยนี้ใช้แพลตฟอร์มโปรตีโอมิกส์ขนาดใหญ่ ศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโปรตีนในพลาสมา 4,877 ชนิดกับความเสี่ยงสมองเสื่อมในช่วง 25 ปี ในผู้ใหญ่วัยกลางคน 10,981 คน และพบโปรตีนในพลาสมาที่เกี่ยวข้องกับสมองเสื่อม 32 ชนิด ซึ่งเกี่ยวข้องกับ ภาวะธำรงดุลของโปรตีน, ภูมิคุ้มกัน, การทำงานของไซแนปส์, และการจัดระเบียบเมทริกซ์นอกเซลล์
ในจำนวนนี้ ความสัมพันธ์ระหว่างโปรตีน 15 ชนิดกับผลลัพธ์ด้านประสาทรับรู้ที่มีความเกี่ยวข้องทางคลินิกถูกทำซ้ำได้ในโคฮอร์ตอิสระ 2 กลุ่ม และ 12 จาก 32 ชนิดสัมพันธ์กับตัวบ่งชี้ทางชีวภาพในน้ำหล่อสมองไขสันหลังของโรคอัลไซเมอร์ การเสื่อมของระบบประสาท และการอักเสบของระบบประสาท โปรตีนผู้สมัคร 8 ชนิดมีการแสดงออกผิดปกติในเนื้อเยื่อสมองหลังเสียชีวิตของผู้ป่วยอัลไซเมอร์ แต่โปรตีนบางชนิดที่สัมพันธ์กับความเสี่ยงสมองเสื่อมอย่างแข็งแรงที่สุด เช่น GDF15 กลับตรวจไม่พบในตัวอย่างเนื้อเยื่อสมองเหล่านี้
การวิเคราะห์เครือข่ายพบว่าลายเซ็นโปรตีนความเสี่ยงสมองเสื่อมในผู้ใหญ่วัยกลางคนมีลักษณะเป็นการควบคุมที่ผิดปกติของ เส้นทางภูมิคุ้มกันและภาวะธำรงดุลของโปรตีน/ออโตฟาจี เฉพาะบางอย่าง ราว 20 ปีก่อนเกิดสมองเสื่อม และราว 10 ปีก่อนมีลักษณะเป็นการแข็งตัวของเลือดที่ผิดปกติและสัญญาณคอมพลีเมนต์ การสุ่มแบบเมนเดลสองตัวอย่างแบบสองทิศทางให้การยืนยันทางพันธุกรรมว่าโปรตีนผู้สมัคร 9 ชนิดเป็นตัวบ่งชี้โรคอัลไซเมอร์ในวัยกลางคน และมีการอนุมานความเป็นเหตุเป็นผลของ SERPINA3 ในพยาธิกำเนิดของอัลไซเมอร์
เรื่องนี้ดูเหมือนมีสาเหตุแบบเดียวกับ “ภาวะสมองเสื่อมในเด็ก” ตามตัวอักษร ภาวะสมองเสื่อมในเด็กเป็นที่รู้กันว่าถูกเรียกเช่นนั้นเพราะสาเหตุแตกต่างกันแต่อาการคล้ายกัน และมีสาเหตุมาจาก ความผิดปกติทางพันธุกรรม ที่ทำให้โปรตีนสะสมในเนื้อเยื่อประสาทและสมอง
เคยคิดว่าต่างกัน แต่อาจไม่ใช่ก็ได้
มีประโยคว่า “Yu และทีมของเขาเคยพบมาก่อนว่าผู้ที่มีโรคเกี่ยวกับภูมิคุ้มกันมีความเสี่ยงต่ออัลไซเมอร์มากขึ้นในภายหลัง” แล้วในนี้รวมถึง ปัญหาภูมิคุ้มกันทำลายตนเอง อย่างภูมิแพ้ที่เกิดขึ้นระหว่างชีวิตด้วยหรือไม่?
[2] Zhang, Y.-R. et al. Alzheimers Res. Ther. 14, 130 (2022)