นักวิทยาศาสตร์ทำให้โปรตีนไร้ระเบียบที่ก่อให้เกิดมะเร็ง 75% อยู่ในการควบคุม
- นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยแคลิฟอร์เนีย ริเวอร์ไซด์ ค้นพบวิธีควบคุม MYC ซึ่งเป็นโปรตีนไร้รูปร่างที่ทำให้มะเร็งส่วนใหญ่ในมนุษย์รุนแรงขึ้น
- ในเซลล์ปกติ MYC ช่วยกำกับกระบวนการถอดรหัสที่เปลี่ยนจาก DNA ไปเป็น RNA และท้ายที่สุดเป็นโปรตีน
- ในเซลล์มะเร็ง MYC จะทำงานมากเกินไปและไม่ถูกควบคุมอย่างเหมาะสม
ความท้าทายในการควบคุม MYC
- MYC แตกต่างจากโปรตีนส่วนใหญ่อื่น ๆ ตรงที่ไม่มีโครงสร้าง และถูกอธิบายว่าเป็น "ก้อนที่สุ่มไร้แบบแผน"
- กระบวนการค้นหายาแบบดั้งเดิมอาศัยโครงสร้างที่กำหนดชัดเจน แต่ MYC ไม่มีโครงสร้างเช่นนั้น
สารประกอบเปปไทด์ชนิดใหม่
- ทีมวิจัยอธิบายสารประกอบเปปไทด์ที่จับกับ MYC และยับยั้งการทำงานของมันไว้ใน Journal of the American Chemical Society
- ในปี 2018 นักวิจัยค้นพบว่าการเปลี่ยนความแข็งและรูปร่างของเปปไทด์ช่วยเพิ่มความสามารถในการโต้ตอบกับโปรตีนไร้โครงสร้างอย่าง MYC
- เปปไทด์ตัวใหม่นี้จับกับ MYC ได้โดยตรงด้วยค่า affinity ระดับ sub-micromolar ที่ใกล้เคียงกับความแข็งแรงของแอนติบอดี
เข้าใกล้เป้าหมายการพัฒนายามากขึ้นอีกก้าว
- ทีมวิจัยปรับปรุงประสิทธิภาพการจับของเปปไทด์นี้ให้ดีขึ้นเป็นเลขสองหลักเมื่อเทียบกับเวอร์ชันก่อนหน้า ทำให้เข้าใกล้เป้าหมายการพัฒนายามากขึ้น
- ขณะนี้ทีมวิจัยกำลังใช้วิธีส่งเปปไทด์เข้าสู่เซลล์ด้วยอนุภาคนาโนไขมัน
- ทีมวิจัยกำลังพัฒนาเคมีที่จะช่วยเพิ่มความสามารถของเปปไทด์ในการเข้าสู่เซลล์
ห้องปฏิบัติการที่ UC ริเวอร์ไซด์
- ห้องปฏิบัติการของ Xue ที่ UC ริเวอร์ไซด์ พัฒนาเครื่องมือระดับโมเลกุลเพื่อทำความเข้าใจชีววิทยาให้ดียิ่งขึ้น และนำความรู้นั้นไปใช้ในการค้นหายา
- Xue สนใจเคมีของกระบวนการที่ไร้ระเบียบมาเป็นเวลานาน และหลงใหลกับความท้าทายในการควบคุม MYC
- MYC ถูกมองว่าเป็นหนึ่งในจอกศักดิ์สิทธิ์ของการพัฒนายารักษามะเร็ง เพราะมันไม่มีโครงสร้างและส่งผลโดยตรงต่อมะเร็งหลายชนิด
ความเห็นของ GN⁺
- งานวิจัยนี้มอบความหวังในการเปิดยุคใหม่ของการรักษามะเร็ง MYC เป็นปัจจัยสำคัญที่กระตุ้นการเติบโตแบบไร้ขีดจำกัดของเซลล์มะเร็ง ดังนั้นการหาวิธีควบคุมมันจึงมีความสำคัญอย่างยิ่ง
- การพัฒนายาที่อาศัยเปปไทด์เป็นแนวทางใหม่ที่แตกต่างจากวิธีค้นหายาแบบเดิม นี่เปิดความเป็นไปได้ใหม่สำหรับการพัฒนายาที่มุ่งเป้าไปยังโปรตีนไร้โครงสร้าง
- บทความนี้แสดงให้เห็นความก้าวหน้าสำคัญในวงการวิจัยและการรักษามะเร็ง และอาจกระตุ้นความสนใจต่อการวิจัยที่มุ่งเป้าไปยังโปรตีนที่ไม่มีโครงสร้างโดยเฉพาะ
1 ความคิดเห็น
ความคิดเห็นจาก Hacker News
สงสัยว่าเป็นไปได้อย่างไรที่โปรตีน MYC นี้ “ไม่มีโครงสร้าง”
เท่าที่รู้ โครงสร้างโปรตีนเกิดขึ้นเองตามธรรมชาติระหว่างกระบวนการถอดรหัส เมื่อกรดอะมิโนหลายตัวดึงดูดหรือผลักกัน และปฏิสัมพันธ์ของโปรตีนก็ขึ้นอยู่กับรูปทรงสามมิติ
ถ้าโปรตีนไม่มีโครงสร้าง ก็เหมือนยังขาดความเข้าใจว่ามันทำหน้าที่ได้อย่างไร
โดยทั่วไปให้คิดว่าเป็น ensemble ของสถานะที่มันเข้าไปอยู่ชั่วคราวบ่อยกว่า และสิ่งต่าง ๆ เช่นการดัดแปลงหลังการแปลรหัสจะเปลี่ยนว่าตัวโปรตีนเข้าไปอยู่ในรูปแบบใดและนานแค่ไหน
คำตอบอื่น ๆ ค่อนข้างเป็นคำอธิบายที่ไม่แม่นยำ ซึ่งล้าหลังแนวคิดเรื่องโครงสร้างโปรตีนไปมากกว่า 15 ปี
ให้นึกภาพ เส้นก๋วยเตี๋ยวที่หมุนปั่นป่วน ซึ่งบางช่วงหรือทั้งเส้นอยู่ในรูปทรงและการจัดวางบางแบบนานกว่าตำแหน่งอื่น ๆ
สำหรับ MYC บทความนี้ช่วยให้เห็นภาพได้ดีกว่า: https://europepmc.org/article/MED/22457068
ถ้าอยากรู้เพิ่มเติมเกี่ยวกับโปรตีนไร้ระเบียบของมนุษย์ DisProt เป็นจุดเริ่มต้นที่ดี: https://disprot.org
แต่ไม่ใช่เรื่องหายากที่บางส่วนของโปรตีนจะมี บริเวณไร้ระเบียบ/ไร้รูป ที่เคลื่อนไหวเต็มที่โดยไม่มีรูปร่างสม่ำเสมอ
MYC ค่อนข้างอยู่สุดขั้วของกรณีนั้น คือมีเพียงบริเวณเดียวที่มีโครงสร้างสม่ำเสมอ ส่วนที่เหลือจะจัดรูปให้เข้ากับโปรตีนอื่นที่มันไปจับด้วย หรือไม่ก็สั่นไหวไปมา
บทความนี้อาจไม่ใช่บทความที่ดีที่สุด แต่ก็ทบทวนลักษณะไร้รูปของ MYC พร้อมกับประเด็นอื่น ๆ ได้พอสมควร: https://www.cell.com/trends/cell-biology/pdf/S0962-8924(22)0...
เวลาถอดโครงสร้างผลึกเอกซเรย์ของโปรตีน มักพบบ่อยว่าบางบริเวณของโมเลกุลไร้ระเบียบจนไม่มีรูปร่างชัดเจน
ในระดับอะตอม โปรตีนในสภาพแวดล้อมแบบสารละลายจะโยกไหวและเปลี่ยนรูปอยู่ตลอดเวลา และถ้าหยุดเวลาไว้ ณ ขณะหนึ่ง อะตอมทุกตัวก็จะมีพิกัด ดังนั้นทั้งโมเลกุลก็ย่อมมีรูปร่างบางอย่าง
ประเด็นสำคัญคือมันไม่ใช่โครงสร้างแบบคงที่ แต่เป็น โครงสร้างแบบพลวัต
บางชนิดทำงานเหมือนประตูหมุน และบางชนิดเดินไปตามไมโครทูบูล
โปรตีนที่ไร้ระเบียบโดยเนื้อแท้ เป็นคำสำคัญที่น่าลองค้นหา และบางครั้งชีวเคมีก็เหมือนซุปเชิงความน่าจะเป็น
เข้าใจว่า MYC เกี่ยวข้องกับการถอดรหัส DNA แต่ดูเหมือนไม่ได้พูดชัดเจนว่ามันถูกกระตุ้นมากผิดปกติในมะเร็ง
อย่างไรก็ตาม พวกเขาพบวิธีชะลอมันแล้ว
MYC จำเป็นต้องทำงานในทุกเซลล์ ดังนั้นน่าจะต้องเล็งเป้าให้เฉพาะมะเร็ง
เลยดูเหมือนจะเป็น ชีววิทยาเซลล์ ที่น่าสนใจ มากกว่าจะเป็นยารักษามะเร็ง
ผมอ่าน HN มาราว 10 ปีแล้ว และปีหนึ่งก็เห็นประกาศว่ามีการค้นพบครั้งใหญ่ในงานวิจัยมะเร็งโผล่ขึ้นมาหลายครั้ง
โชคดีที่ผมไม่มีจุดเกี่ยวข้องกับมะเร็งวิทยา จึงยากจะตัดสินว่าการค้นพบเหล่านี้นำไปสู่การรักษาจริงหรือไม่
สงสัยว่ามะเร็งวิทยาเป็นสาขาที่เดินหน้าไปทีละก้าวเล็ก ๆ อย่างต่อเนื่อง หรือเป็นสาขาที่พอกระบวนการค้นพบใหญ่ ๆ เหล่านี้เข้าสู่ “การผลิต” แล้วจึงก้าวกระโดด
สิ่งที่ชัดเจนขึ้นจากการคุยกับแพทย์และผ่านกระบวนการรักษาคือ การรักษาจำนวนไม่น้อยที่ได้รับนั้นใหม่มาก
ตั้งแต่ตัวเลือกยาไปจนถึงกระบวนการปลูกถ่ายไขกระดูก ล้วนได้รับประโยชน์จากความก้าวหน้าทางวิทยาศาสตร์เมื่อไม่นานมานี้
ผมได้ยินบ่อย ๆ ในทำนองว่า “ช่วงเวลาที่ดีที่สุดในการเป็นมะเร็งก็คือปัจจุบันหรืออนาคตเสมอ” และถ้าเป็นมะเร็งชนิดเดียวกันเมื่อ 10–20 ปีก่อน ผลลัพธ์ที่คาดได้คงต่างไปมาก
เมื่อเวลาผ่านไป ผมได้ยินหลายกรณีที่ว่า “ถ้าคนนั้นเป็นมะเร็งชนิดนั้น ช้ากว่านี้แค่ 5 ปี ตอนนี้ก็คงยังมีชีวิตอยู่”
“ความก้าวหน้าแบบทะลุทะลวง” ประเภทนี้ต่างออกไปตรงที่อาจนำไปสู่การ ค้นหาเป้าหมายโดยตรง สำหรับการพัฒนายา
มันยังไม่ได้ใกล้ปลายทางของการอนุมัติและการทดลองทางคลินิกมากนัก แต่สถาบันวิจัยที่ผมอยู่ถนัดด้านยากลุ่มโมเลกุลขนาดเล็ก และโลกของการรักษาก็กว้างกว่านั้นมาก
ในความหมายนั้น ผมมองว่าเป็นขั้นที่ใกล้กับ “การผลิต” มากกว่า
ตัวอย่างเช่น บทความของ Guardian บอกว่าอุบัติการณ์มะเร็งทั่วโลกในผู้ที่อายุต่ำกว่า 50 ปีเพิ่มขึ้นเกือบ 80% ในช่วง 30 ปี
ผู้เชี่ยวชาญยังอยู่ในช่วงเริ่มต้นของการทำความเข้าใจสาเหตุของการเพิ่มขึ้นนี้ และผู้เขียนงานวิจัยที่ตีพิมพ์ใน BMJ Oncology มองว่าอาหารที่ไม่ดี แอลกอฮอล์และบุหรี่ การขาดกิจกรรมทางกาย และโรคอ้วน อาจเป็นปัจจัย: https://www.theguardian.com/society/2023/sep/05/cancer-cases...
ถ้าตอบคำถามสุดท้าย จากมุมมองของพี่น้องผมที่ทำวิจัยมะเร็ง คำตอบคือเกิดขึ้นทั้งสองแบบ
ผมมองว่าหนึ่งในความก้าวหน้าที่สำคัญที่สุดในการรักษามะเร็งคือ การถอดรหัสจีโนม
ไม่ใช่มุมมองที่แทบจะผิดอย่างเมื่อก่อน ที่เหมือนกับการไปหายาครอบจักรวาลในป่าฝนเพื่อรักษามะเร็งทุกชนิด แต่ทำให้เรารักษามะเร็งที่แต่ละคนมีได้อย่างเฉพาะเจาะจง
อย่างไรก็ตาม จีโนมมนุษย์ถูกถอดรหัสเมื่อ 20 ปีก่อน และตอนนั้นมีความคาดหวังว่าจะเกิดการก้าวกระโดดในการรักษาเฉพาะบุคคลและการแก้โรคทางพันธุกรรม
ในความเป็นจริง ตอนนี้เราเพิ่งเข้าใกล้จีโนมราคา 100 ดอลลาร์ และกลับยิ่งเผยให้เห็นว่าในปี 2000 เรารู้เรื่องพันธุศาสตร์น้อยเพียงใด
ถึงอย่างนั้น งานที่ช้าแต่สม่ำเสมอก็ทำให้เราถอดรหัสมะเร็งของผู้ป่วยแต่ละรายได้จริง และปรับการรักษาให้สอดคล้องกัน
การก้าวกระโดดคือโครงการจีโนมมนุษย์ แต่กว่าจะมาถึงจุดนี้ได้ ต้องอาศัยความคืบหน้าอย่างช้า ๆ และต่อเนื่องหลังจากนั้น
ผมคิดว่าวัคซีน mRNA ก็คงเหมือนกัน
หลังจากการก้าวกระโดดครั้งหนึ่ง ก็ยังต้องอาศัยความคืบหน้าอย่างต่อเนื่องอีกครั้ง กว่าจะรักษามะเร็งได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วย วัคซีน mRNA แบบเฉพาะบุคคล
ตอนนี้มะเร็ง 75% ถูก “ทำให้เชื่อง” แล้วหรือ? หรือพาดหัวออกจะเว่อร์ไปหน่อย?
พาดหัวหมายถึงนักวิทยาศาสตร์ทำให้ โปรตีน MYC เชื่อง ซึ่งโดยรวมก็ถูกต้อง
พวกเขาพบโมเลกุลที่จับกับ MYC และยับยั้งการทำงานของมัน และบทความก็เสริมอย่างถูกต้องว่า MYC มีการควบคุมผิดปกติในผู้ป่วยมะเร็ง 75%
ไม่ได้อ้างว่ารักษาหรือทำให้มะเร็ง 75% เชื่องแล้ว
การพบตัวจับ MYC เป็นเรื่องใหญ่มากจริง ๆ
มันเป็นที่รู้กันมาหลายทศวรรษว่าเป็นเป้าหมายหลักของมะเร็ง แต่ไม่มียาที่หยุดมันได้ และผลลัพธ์ครั้งนี้แสดงเส้นทางไปสู่การทำให้เป็นยาได้
สำหรับทั้งสาขาแล้ว นี่เป็นความคืบหน้าครั้งใหญ่
ก็เหมือนเคย เป็นวารสารศาสตร์วิทยาศาสตร์ที่แย่มาก
ตัวเลข 75% นั้นมาจากประโยคแรกของบทนำในบทความวิจัย:
“MYC เป็นปัจจัยถอดรหัสสำคัญ ซึ่งกิจกรรมที่ผิดปกติเกี่ยวข้องกับผู้ป่วยมะเร็งมนุษย์มากกว่า 75% ของทั้งหมด”
ส่วนที่เหลือแทบจะเป็นการปั้นขึ้นคร่าว ๆ จากบทคัดย่อ
[1] https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09615
ถ้าเป็นอย่างนั้น พาดหัวคงเป็น “มะเร็ง 75% ถูกทำให้เชื่องแล้ว”
นักวิจัยสังเคราะห์ สารเคมี ที่ทำให้โปรตีนซึ่งเกี่ยวข้องกับมะเร็ง 75% ไม่ทำงาน
แม้ทำให้โปรตีนไม่ทำงาน ก็อาจไม่ได้รักษามะเร็งได้ กลไกการนำส่งอาจสังเคราะห์ได้ไม่สมจริง และการรักษาอาจก่อผลข้างเคียงรุนแรงได้
โดยเฉพาะคือ “ทำให้เชื่อง” ในความหมายว่าอาจลดอัตราการเติบโตได้ มากกว่าจะหมายถึงรักษาให้หายขาด
ยังไม่ได้ทำให้มันเป็นวิธีรักษา
ยังต้องวิจัยต่อว่าจะส่งมันไปยังจุดที่ต้องการในร่างกายได้อย่างมีประสิทธิภาพอย่างไร และยังไม่มีการทดสอบในมนุษย์ที่อาจเผยผลข้างเคียง
ยังไม่ใช่ขั้นที่เปลี่ยน “เทคโนโลยี” ให้เป็น “ผลิตภัณฑ์”
ผมไม่คิดว่าพาดหัวสื่อเกินกว่านั้น
“ทำให้โปรตีนที่ไร้ระเบียบเชื่อง” ไม่ได้หมายถึง “รักษามะเร็งได้แล้ว” แต่หมายถึงเราเข้าใจวิธีแยกและจัดการองค์ประกอบหนึ่งที่พบในมะเร็งส่วนใหญ่ได้ นับเป็นอีกก้าวหนึ่ง
ถ้าเป็นอย่างนั้น พาดหัวคงเป็น “นักวิทยาศาสตร์ทำให้มะเร็ง 75% เชื่องแล้ว”
พาดหัวนี้จริง ๆ แล้วไม่ได้อ้างหนัก ๆ ว่าแก้อะไรได้ จึงถือว่าโอเคอยู่
พาดหัวอ่านแล้ว กำกวม นิดหน่อย
ตอนแรกผมอ่านว่า นักวิทยาศาสตร์ค้นพบวิธีป้อนเชื้อเพลิงให้โปรตีนที่ไร้ระเบียบ
คงทำในหนูใช่ไหม?
ผมค่อนข้างกังขาอยู่แล้วว่าผลวิจัยมะเร็งแบบนี้จะมีประโยชน์จริงหรือไม่
ถ้าดูเฉพาะผลค้นหา cancer ใน HN ตลอดกว่า 10 ปีที่ผ่านมา มันดูราวกับว่ามะเร็งน่าจะรักษาได้แล้ว
และสัดส่วนของคนที่รอดชีวิตก็ดีขึ้นเรื่อย ๆ
สำหรับคนอย่างผมที่ไม่รู้ว่าการรักษาทางการแพทย์บนฐานงานวิจัยถูกสร้างขึ้นมาอย่างไร คงมีช่องว่างอยู่
เวลาเห็นงานวิจัยแบบนี้ ก็ง่ายที่จะคิดว่า “ดีเลย ทีนี้ทำกับคน มะเร็งก็จบแล้ว”
แน่นอนว่าการนำงานวิจัยไปใช้ในการรักษาจริงมีความซับซ้อนมากกว่านั้นมาก จึงไม่ง่ายขนาดนั้น
ถึงอย่างนั้น แม้งานวิจัยแบบนี้จะไม่นำไปสู่การรักษาแบบหายขาดทุกครั้ง แต่ก็ชัดเจนว่ามันกำลังนำไปสู่การปรับปรุงการรักษามะเร็ง
ถือเป็นเรื่องดีสำหรับนักวิจัย แต่ก่อนอื่นต้องสร้างสิ่งที่ทำงานได้ภายใน เซลล์มะเร็งทั้งหมด ให้ได้ก่อน
พอไปถึงจุดนั้นแล้ว ก็ต้องแสดงให้เห็นว่ามันทำงานได้ในสัตว์ และถ้าทำงานได้ในสัตว์ ก็ต้องทำการทดลองทางคลินิกระยะที่ 1, 2 และ 3 ในมนุษย์
อาจล้มเหลวได้ในขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งจากสามขั้นตอนนี้
แม้ในกรณีที่หายากมากที่ทุกอย่างจากจุดนี้เป็นไปด้วยดี ก็น่าจะใช้เวลาอย่างน้อย 10 ปีกว่าจะนำไปใช้ทางคลินิกได้
โอกาสที่แนวทางเฉพาะนี้จะนำไปสู่ยาบล็อกบัสเตอร์ตัวใหม่นั้นน้อยมาก
ผมไม่ใช่ผู้เชี่ยวชาญด้านการแพทย์ แต่แต่งงานกับนักวิทยาศาสตร์การแพทย์ที่ทำงานในไลน์การค้นพบยาใหม่
ไม่จำเป็นต้องพูดซ้ำทุกครั้งที่มีข่าวออกมาว่า “นี่ไม่ใช่ยาที่ใช้ได้ทันที และอาจไม่มีวันกลายเป็นยาเลยก็ได้”
เรารู้อยู่แล้ว
แต่ถึงอย่างไรก็ยังจำเป็นต้องมี แนวทางการโจมตี ขั้นต้น และสิ่งเหล่านั้นก็มีคุณค่า