วัคซีน HIV ใหม่แสดงผลลัพธ์ที่ไม่เคยมีมาก่อนในการศึกษาระยะก่อนคลินิก

 (lji.org)
1 คะแนน โดย GN⁺ 3 시간 전 | 1 ความคิดเห็น | แชร์ทาง WhatsApp
  • วัคซีน HIV ที่พัฒนาโดย LJI, Scripps Research และ IAVI กระตุ้นให้เกิด แอนติบอดีลบล้างฤทธิ์แบบกว้างขวาง ที่พบได้ยากในปริมาณมาก ทำให้เกิดการตอบสนองของแอนติบอดีต่อ HIV ที่ทรงพลังที่สุดเท่าที่เคยบันทึกในไพรเมต
  • เพื่อรับมือกับปัญหาที่ HIV พรางตัวด้วยสายโซ่น้ำตาล กลายพันธุ์อย่างรวดเร็ว และยังเปลี่ยนรูปร่างระหว่างกระบวนการติดเชื้อ จึงใช้แนวทาง การกำหนดเป้าหมายเซลล์สืบสายต้นกำเนิด ที่ฝึกตั้งแต่ B cell ระยะแรกให้สร้างแอนติบอดีตามต้องการ
  • เมื่อให้วัคซีนปฐมภูมิและบูสเตอร์ต่อเนื่องแก่ลิงรีซัส พบว่าประมาณ 44% สร้างแอนติบอดีลบล้างฤทธิ์แบบกว้างขวางในปริมาณมาก แต่ยังไม่ได้ทดสอบว่าสามารถป้องกันการติดเชื้อ HIV จริงได้หรือไม่
  • แอนติบอดีที่ถูกกระตุ้นให้เกิดขึ้นมีลักษณะคล้ายกับแอนติบอดีที่พบในผู้ติดเชื้อ HIV ส่วนน้อยซึ่งสร้างแอนติบอดีลบล้างฤทธิ์ได้ตามธรรมชาติ และทีมวิจัยมีแผนปรับปรุง สูตรการฉีดบูสเตอร์ เพื่อเพิ่มอัตราการตอบสนอง
  • อิมมูโนเจนสำหรับการปฐมภูมิได้รับการประเมินในมนุษย์ใน HVTN 144 และขณะนี้กำลังดำเนินการ การทดลองระยะที่ 1 IAVI G004 แต่ประสิทธิผลของสูตรการฉีดทั้งหมดจะต้องยืนยันแยกต่างหากในการศึกษาทางคลินิกในมนุษย์ต่อไป

HIV หลบเลี่ยงการตอบสนองของแอนติบอดีอย่างไร

  • B cell จดจำโครงสร้างโมเลกุลของเชื้อก่อโรคเพื่อสร้างแอนติบอดี และระหว่างที่เติบโตเต็มที่จะปรับโครงสร้างของแอนติบอดีอย่างต่อเนื่อง เพื่อให้จับกับจุดอ่อนของเชื้อได้แม่นยำยิ่งขึ้น
  • HIV ทำให้การตอบสนองของ B cell ที่มีประสิทธิภาพเกิดขึ้นได้ยากด้วยคุณสมบัติการป้องกัน 3 อย่าง
    • ห่อหุ้มพื้นผิวด้วย สายโซ่น้ำตาล (glycan) ที่เปลี่ยนแปลงตลอดเวลา เพื่อพรางตัวให้เหมือนเซลล์มนุษย์
    • กลายพันธุ์อย่างรวดเร็วและหลากหลาย ทั้งในระดับทั่วโลกและแม้แต่ภายในร่างกายของผู้ติดเชื้อรายเดียว
    • เมื่อเข้าติดเชื้อเซลล์มนุษย์ จะเปลี่ยนรูปร่างจนทำให้โครงสร้างที่ B cell จดจำได้หมดความหมายทันที
  • แม้จะมีการสร้างแอนติบอดีลบล้างฤทธิ์ขึ้นมา ก็อาจสูญเสียประสิทธิภาพเพราะการกลายพันธุ์หรือการเปลี่ยนรูปร่างของไวรัส

เปลี่ยนแอนติบอดีลบล้างฤทธิ์แบบกว้างขวางที่พบได้ยากให้เป็นการตอบสนองทั่วไป

  • แอนติบอดีลบล้างฤทธิ์แบบกว้างขวาง สามารถจดจำและจับกับโครงสร้างสำคัญของไวรัสได้ แม้ส่วนอื่นของ HIV จะกลายพันธุ์
  • แอนติบอดีชนิดนี้พบได้น้อยมาก และพบเฉพาะในเลือดของผู้ติดเชื้อ HIV บางรายเท่านั้น
  • เพื่อสร้างวัคซีนที่มีประสิทธิภาพ จำเป็นต้องเปลี่ยนการตอบสนองของแอนติบอดีที่พบได้ยากในธรรมชาติให้กลายเป็นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันทั่วไป และ LJI กับ Scripps Research ได้ร่วมมือกันเพื่อเป้าหมายนี้เป็นเวลา 14 ปี
  • ผลการวิจัยตีพิมพ์ใน บทความ Nature

วิศวกรรมย้อนกลับเส้นทางการเติบโตของ B cell

  • ทีมวิจัยตรวจสอบลักษณะของ B cell ที่สร้างแอนติบอดีลบล้างฤทธิ์ต่อ HIV จากนั้นย้อนรอยกระบวนการเติบโต เพื่อวิเคราะห์ว่า B cell เปลี่ยนแปลงอย่างไรเมื่อสัมผัสกับโครงสร้าง HIV เฉพาะ
  • หาก B cell สัมผัสกับบางส่วนของ โปรตีนเปลือกหุ้ม ภายนอกของ HIV ตั้งแต่ระยะแรก จะเติบโตไปในทิศทางที่สร้างแอนติบอดีลบล้างฤทธิ์แบบกว้างขวาง
  • ด้วยการใส่แอนติเจนที่กระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันไว้ในต้นแบบวัคซีน จึงสามารถฝึก B cell ให้จดจำและลบล้างฤทธิ์ HIV ได้ตั้งแต่เนิ่น ๆ และซ้ำหลายครั้ง
  • Schief Lab ของ Scripps Research สร้างโมเลกุลวัคซีนที่คล้ายกับแอนติเจน HIV จริงด้วยวิศวกรรมระดับโมเลกุล

การปฐมภูมิและการฉีดบูสเตอร์ต่อเนื่อง

  • ร่วมกับ Emory National Primate Research Center ทดลองวัคซีนในลิงรีซัส
  • วัคซีนปฐมภูมิ เข็มแรกกระตุ้น B cell ที่ยังไม่เติบโตเต็มที่ของสัตว์แต่ละตัว จากนั้นบูสเตอร์แบบ ‘นำทาง’ ต่อเนื่องจะพาไปสู่เส้นทางการเติบโตที่ต้องการ
  • กระบวนการฉีดทั้งหมดถูกออกแบบให้ย้าย B cell ทีละขั้นจากสภาวะยังไม่เติบโตเต็มที่ไปสู่สภาวะลบล้างฤทธิ์ได้อย่างกว้างขวาง
  • เนื่องจากมุ่งเป้าไปที่ B cell ในสภาวะสายต้นกำเนิดที่ยังไม่เติบโตเต็มที่ตั้งแต่ก่อนการฝึก จึงเรียกว่าแนวทาง การกำหนดเป้าหมายเซลล์สืบสายต้นกำเนิด (germline targeting)

ผลลัพธ์และข้อจำกัดของการทดลองในไพรเมต

  • สัตว์ที่ได้รับวัคซีนประมาณ 44% สร้างแอนติบอดีลบล้างฤทธิ์แบบกว้างขวางต่อ HIV ในเลือด และมีปริมาณแอนติบอดีมากด้วย
  • ตลอดกระบวนการฉีดทั้งหมด การตอบสนองของแอนติบอดีที่เคยพบได้น้อยมากเปลี่ยนเป็นการตอบสนองที่พบได้ค่อนข้างบ่อย
  • งานวิจัยที่เกี่ยวข้องยังเผยแพร่กลยุทธ์แยกต่างหากเพื่อเร่งการตอบสนองของแอนติบอดีจากวัคซีนใน บทความ Nature Immunology
  • แอนติบอดีในเลือดสามารถพบกับ HIV และอาจสกัดกั้นได้ แต่การศึกษาครั้งนี้ ไม่ได้ทดสอบประสิทธิผลในการป้องกันการติดเชื้อจริง

ขั้นต่อไปสู่การทดลองทางคลินิกในมนุษย์

  • แอนติบอดีที่สร้างขึ้นในสัตว์มีความคล้ายคลึงกับแอนติบอดีที่พบในคนส่วนน้อยซึ่งสร้างแอนติบอดีลบล้างฤทธิ์แบบกว้างขวางได้ตามธรรมชาติ
  • ทีมวิจัยมองว่าแนวทางนี้อาจประสบความสำเร็จในมนุษย์มากกว่า เนื่องจากลักษณะทางพันธุศาสตร์ภูมิคุ้มกันของมนุษย์
  • Crotty Lab มีแผนศึกษาวิธีปรับเปลี่ยน สูตรการฉีดบูสเตอร์ เพื่อเพิ่มอัตราการตอบสนองในสัตว์ให้สูงกว่า 44%
  • อิมมูโนเจนสำหรับการปฐมภูมิได้รับการประเมินในมนุษย์ใน HVTN 144 และขณะนี้กำลังทดสอบอยู่ใน การทดลองระยะที่ 1 IAVI G004
  • IAVI, Scripps Research, HIV Vaccine Trials Network และสถาบันพันธมิตรมีแผนประเมินสูตรการฉีดทั้งหมดในการศึกษาทางคลินิกในมนุษย์ต่อไป

บทความที่เกี่ยวข้อง

1 ความคิดเห็น

 
GN⁺ 3 시간 전
ความคิดเห็นจาก Hacker News

  • สิ่งที่น่าสนใจที่สุดคือวัคซีนนี้เป็นการฉีดต่อเนื่องที่ให้ หลักสูตรการฝึกทีละขั้น แก่ระบบภูมิคุ้มกัน แต่ละเข็มต่างกันเล็กน้อยและมุ่งเป้าไปที่คนละช่วงของการพัฒนา B cell แนวคิดที่ว่าการฉีดวัคซีนต่อเนื่องจะทำงานได้ในลักษณะนี้ทั้งใหม่และน่าประทับใจ

    • HIV หลอกให้ระบบภูมิคุ้มกันสร้างแอนติบอดีต่อเป้าหมายล่อปลอมที่ไวรัสจะกลายพันธุ์หนีได้ทันที จึงหลบเลี่ยงแอนติบอดีที่มีประสิทธิภาพ
      ในแต่ละขั้น B cell จะพบกับไวรัสในรูปแบบล่าสุดและสร้างแอนติบอดีต่อหลายตำแหน่ง ก่อนถูกคัดเลือกตามความสามารถในการจับกับไวรัส แต่เมื่อเทียบกับเซลล์ 1 ล้านเซลล์ที่จับเป้าหมายล่อได้แน่น ก็มีเพียง 1 เซลล์ที่จับเป้าหมายจริงที่มีประสิทธิภาพได้ค่อนข้างอ่อน ทำให้เซลล์นั้นไม่ถูกเลือก
      วัคซีนหลายเข็มแบบ germline targeting จะให้เป้าหมายที่กระตุ้นเซลล์ 1 ในล้านนั้นตามลำดับ เพื่อให้มันถูกคัดเลือก เมื่อ HIV จริงบุกเข้ามา ร่างกายจะยังตอบสนองต่อเหยื่อล่อ แต่ก็สามารถสร้างเซลล์ที่มีประสิทธิภาพซึ่งถูกขยายไว้ล่วงหน้าด้วยวัคซีนได้จำนวนมากด้วย
      ให้แม่นยำกว่านั้นคือ ต้องชักนำให้ B1 cell ซึ่งทุกคนมีอยู่ กลายพันธุ์ผ่าน B2, B3 ไปเป็น B4 ที่สามารถสร้างแอนติบอดี HIV ที่ถูกต้องได้ ตามธรรมชาติ B2 และ B3 ซึ่งเป็นขั้นกลางมักไม่ถูกคัดเลือก จึงแทบไปไม่ถึง B4 หากไม่มีการแทรกแซง
    • วัคซีนมะเร็ง สมัยใหม่จำนวนมากก็ถูกพัฒนาด้วยวิธีนี้เช่นกัน เป้าหมายในอนาคตคือการทำวัคซีนรักษาแบบเฉพาะบุคคลที่เจาะจงมะเร็งของผู้ป่วยแต่ละคน แต่ก็มีมะเร็งที่วัคซีนเข้าถึงไม่ได้ และมะเร็งที่รุนแรงจนเล่นงานผู้ป่วยก่อนที่วัคซีนจะช่วยได้
    • สิ่งที่น่าประทับใจไม่ใช่แค่ว่าวัคซีนหลายเข็มชี้นำการตอบสนองไปยัง epitope เฉพาะได้ แต่คือระบบภูมิคุ้มกันยังคง สร้างแอนติบอดีใหม่ ที่เล็ง epitope ต่าง ๆ อย่างต่อเนื่อง
    • ที่จริงวัคซีนทุกชนิดก็ทำงานในลักษณะนี้ในระดับหนึ่ง และการเรียนรู้แบบเป็นขั้นตอนส่วนใหญ่เกิดขึ้นจากการมีปฏิสัมพันธ์กับเชื้อก่อโรคตามธรรมชาติ
    • วัคซีนทั้งหมดคือ ข้อมูลฝึก ที่ป้อนให้ระบบภูมิคุ้มกันซึ่งเป็นเหมือนเครื่องจักรแห่งการเรียนรู้ชนิดหนึ่ง ระบบภูมิคุ้มกันคล้าย genetic algorithm อยู่บ้าง คือปรับตัวเข้ากับเป้าหมายที่ได้รับผ่านการผสมองค์ประกอบที่เข้ารหัสไว้ล่วงหน้าเพื่อสร้างการกลายพันธุ์แล้วคัดกรองมันออก
      เป็นระบบอันน่าทึ่งที่วิวัฒนาการมาราว 1 พันล้านปี นับตั้งแต่สิ่งมีชีวิตหลายเซลล์ยุคแรกต้องปกป้องตนเองจากการติดเชื้อ

  • งานวิจัยวัคซีน HIV น่าสนใจ แต่ในทางปฏิบัติ การหยุดการแพร่เชื้อ HIV เป็นปัญหาที่แก้ได้อยู่แล้วด้วย สารยับยั้ง reverse transcriptase แบบกินและแบบฉีด หากลงทุนให้เพียงพอกับการกระจาย PrEP ในวงกว้างและการให้ความรู้ด้านสาธารณสุข ก็สามารถป้องกันการเสียชีวิตและผลกระทบต่อสุขภาพที่ยังเกิดขึ้นอยู่ตอนนี้ได้
    การรอวัคซีน HIV ก็คล้ายกับการหวังให้พลังงานฟิวชันมาแก้ปัญหาพลังงาน ทั้งที่เราควรนำทางออกที่มีอยู่แล้วมาใช้จริง

    • ถ้าใช้ตรรกะเดียวกัน ก็อาจบอกได้ว่าการตั้งครรภ์ในวัยรุ่นหรืออุบัติเหตุจราจรเป็นปัญหาที่แก้ได้แล้วเหมือนกัน แต่ในความเป็นจริงมันยังเกิดขึ้นต่อเนื่อง หากทุกคนรู้ข้อมูลเสมอและปฏิบัติตามอย่างเคร่งครัด ปัญหามากมายก็คงหายไป แต่คนเราอาจไม่รู้ พลาด หรือมีเหตุให้รักษาวินัยไม่ได้
      การที่เรายังต้องมองหาวิธีแก้อยู่ในความเป็นจริง แสดงให้เห็นว่ามันยังไม่ใช่ ปัญหาที่แก้ได้จริงในทางปฏิบัติ และในสภาพเช่นนี้ วัคซีนก็เป็นเครื่องมือเสริมที่ยอดเยี่ยมสำหรับการป้องกันการแพร่เชื้อ HIV
    • มันใกล้เคียงกับการเป็นปัญหาที่แก้ได้แล้ว เฉพาะสำหรับคนที่รู้เวลาจะสัมผัสเชื้อล่วงหน้า มีเงินและมีวินัยพอ และสามารถเตรียม PrEP ได้อย่างน้อย 7 วันก่อนหน้า
      จุดแข็งของวัคซีนคือสามารถฉีดให้ผู้ใหญ่และเด็กก่อนเริ่มมีเพศสัมพันธ์ และอาจให้ การป้องกันตลอดชีวิต ได้ นอกจากนี้ก็สงสัยว่าการใช้ ART ร่วมกับวัคซีนจะทำให้รักษาผู้ติดเชื้อ HIV ให้หายขาดได้หรือไม่ ถ้าทำได้จะเป็นความก้าวหน้าครั้งใหญ่มาก
    • ปัจจัยสำคัญสองอย่างคือ ต้นทุนและการกินยาสม่ำเสมอ ยังไม่ได้รับการแก้ไข การศึกษาและตราบาปก็เป็นปัญหาเช่นกัน ในชุมชน LGBT การพูดอย่างเปิดเผยเรื่องสถานะการติดเชื้อหรือการใช้ PrEP·doxy ค่อนข้างพบได้บ่อย แต่ในกลุ่มอื่นกลับยังไม่มีการพูดคุยกันมากเท่าที่ควร และแพทย์ก็มักไม่ค่อยเป็นฝ่ายหยิบขึ้นมาพูดก่อน
      ตอนนี้ PrEP และ doxy ไม่ได้ถูกมองว่าเป็นเพียงวิธีปกป้องตัวเองสำหรับคนที่มีเพศสัมพันธ์ แต่เป็นสิ่งที่ควรพิจารณาเฉพาะเมื่อจะทำพฤติกรรมที่ถูกมองว่า “เสี่ยง” เท่านั้น ปัญหานี้แก้ไม่ได้ด้วยเงินและการลงทุนอย่างเดียว วิธีที่เราพูดถึงเรื่องเพศเองก็ต้องเปลี่ยน และในหลายประเทศแม้แต่คนที่จำเป็นต้องใช้ก็ยังแบกรับค่าใช้จ่ายไม่ไหว
    • HIV มีอยู่เป็น โรคประจำถิ่นในประชากรไพรเมต และสามารถข้ามมาสู่มนุษย์ซ้ำ ๆ ได้ ซึ่งก็เคยเกิดขึ้นมาหลายครั้งแล้ว ผู้คนที่อาศัยใกล้ป่าอาจต้องกิน PrEP ทุกวันไปตลอดชีวิต แต่คนที่ยากจนจนต้องพึ่งสัตว์ป่าเป็นอาหารก็คงไม่มีเงินซื้อยากินทุกวัน
      ถ้าเป็นวัคซีนฉีดครั้งเดียว อย่างน้อยก็อาจป้องกันการข้ามสายพันธุ์ครั้งใหม่ได้ และนั่นจึงจะทำให้การผลักดันการยุติโรคในระดับโลกเดินหน้าได้อย่างแท้จริง
    • เป็นตรรกะที่ผิดว่าเพียงเพราะมี วิธีแก้แบบแรก อยู่แล้ว จึงไม่จำเป็นต้องมี วิธีแก้แบบที่สอง

  • ตอนนี้ยังอยู่ในระยะ การทดลองทางคลินิกเฟส 1 และวัคซีน HIV ส่วนใหญ่ก็มักล้มเหลวในช่วงนี้ จึงหวังว่าจะไปได้ดี

    • ตอนวัคซีนของ Moderna เข้าสู่เฟส 1 ก็เคยลงทุนโดยหวังกำไร แต่สุดท้ายไม่ได้ผลลัพธ์อะไร

  • อย่าเชื่อแค่ข่าวประชาสัมพันธ์ของสถาบันวิจัย ต้องดู ตัวงานวิจัยจริง ที่ https://www.nature.com/articles/s41586-026-10837-5, เอกสาร peer review ที่ https://media.springernature.com/original/springer-static/es..., และรายงานอิสระที่ https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/hiv-vaccine-can...

  • ทดสอบกับ ลิงรีซัส แล้วได้ผลใน 44% ถือเป็นความคืบหน้าในทางบวก แต่ยังอีกไกลกว่าจะใช้กับมนุษย์ได้

    • ไม่จำเป็นต้องได้ผล 100% ในมนุษย์ แค่ทำให้อัตราการเกิดลดลงและชะลอการแพร่เชื้อได้มากพอที่จะมุ่งไปสู่ การกวาดล้าง ก็เพียงพอ

  • ในบางประเทศ ดูเหมือนอาจมีการทำให้วัคซีนนี้เป็น วัคซีนภาคบังคับสำหรับวัยรุ่น โดยตั้งสมมติฐานว่าแม้แต่เด็กวัยรุ่นที่เก็บตัวก็อาจมีเพศสัมพันธ์โดยไม่ป้องกัน

  • ยากจะคาดหวังกับข่าววัคซีน HIV ก่อนจะมีผลในมนุษย์ ข่าวที่ดูมีความหวังถูกทำให้ผิดหวังมาหลายครั้งเกินไปแล้ว และประกาศครั้งนี้ก็เต็มไปด้วยคำฮิตจนเข้าใจยาก
    สงสัยว่านี่เป็นวัคซีนแบบดั้งเดิมที่ต่างจากยาฉีดออกฤทธิ์ 6 เดือนในปัจจุบันโดยพื้นฐาน หรือเป็นเพียงความต่อเนื่องของแนวทางนั้น

    • เหตุผลที่ความสำเร็จครั้งนี้ใหญ่โตมากคือ พบวิธี ชักนำเซลล์เฉพาะชนิด ที่สร้างยากแต่สามารถต่อสู้กับไวรัสได้อย่างมีประสิทธิภาพ บางคนสร้างเซลล์แบบนี้ได้อยู่แล้ว แต่ครั้งนี้สามารถชักนำให้ร่างกายสร้างมันขึ้นมาได้สำเร็จ
      แม้จะยังอีกไกลกว่าจะใช้กับมนุษย์ได้ แต่นี่คือก้าวกระโดดครั้งใหญ่ และเป็นขั้นตอนสำคัญที่แสดงความเป็นไปได้ของวัคซีนสำหรับมนุษย์ในอนาคต เหมือนกับการส่ง Laika ขึ้นสู่อวกาศก่อนจะส่งมนุษย์ไป
    • ยาฉีดต้านไวรัสแบบออกฤทธิ์ยาว ไม่ใช่วัคซีน

  • ไทม์ไลน์ตั้งแต่การค้นพบ HIV/AIDS ไปจนถึงการรักษา และต่อไปถึง “การรักษาหาย” นั้นน่าสนใจมาก ยังจำได้ชัดถึงภาพที่คนในรัฐบาล Reagan เอาการเสียชีวิตจำนวนมากไปล้อเล่นต่อหน้าสาธารณะใน White House briefing
    https://en.wikipedia.org/wiki/Timeline_of_HIV/AIDS
    ตอนนี้ก็หวังว่า ME/CFS·Long COVID และโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองที่เกี่ยวข้องอีกกว่า 80 ชนิด จะได้รับการแก้ไขโดยไม่ต้องใช้เวลา 50 ปีเหมือนกัน

  • ควรรอไว้ก่อนจนกว่าจะพิสูจน์ได้ว่าผลประโยชน์ด้าน สุขภาพโดยรวม เป็นบวก