นักวิจัยค้นพบสวิตช์ ‘เปิด/ปิด’ ที่ควบคุมการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านมในหนู

 (news.stanford.edu)
1 คะแนน โดย GN⁺ 2023-12-21 | 1 ความคิดเห็น | แชร์ทาง WhatsApp
  • ในกรณีที่มะเร็งเต้านมระยะลุกลามบางส่วนกว่า 80% ไม่ตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบำบัดหรือเกิดการแพร่กระจายในภายหลัง ทีมวิจัยจาก Stanford University และ Arc Institute ระบุว่า ENPP1 เป็นโปรตีนสำคัญที่แบ่งแยกระหว่างการตอบสนองต่อการรักษากับการแพร่กระจาย
  • ENPP1 จะสลายสัญญาณอันตราย cGAMP ที่เกิดขึ้นเมื่อ DNA เสียหาย ทำให้ยับยั้งการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันผ่านเส้นทาง STING และคงสภาพเนื้องอกให้เป็นแบบ “เย็น” ที่มีการแทรกซึมของ T cell ต่ำ
  • ในข้อมูลจาก I-SPY 2 Trial พบว่ายิ่งระดับ ENPP1 ณ เวลาวินิจฉัยสูงเท่าไร การตอบสนองต่อ pembrolizumab ยิ่งต่ำและความเป็นไปได้ของการแพร่กระจายยิ่งสูง ขณะที่กลุ่มผู้ป่วยที่มีระดับต่ำตอบสนองได้ดีและไม่เกิดการแพร่กระจาย
  • ในการทดลองกับหนู เพียงแค่กำจัด ENPP1 ออกทั้งหมด หรือกำจัดเฉพาะ ความสามารถในการสลาย cGAMP ก็ทำให้การเติบโตของเนื้องอกและการแพร่กระจายลดลง และผลนี้เชื่อมโยงกับการยับยั้งเส้นทาง STING
  • ระดับ ENPP1 อาจเป็นตัวชี้วัดที่ช่วยให้การเลือกวิธีรักษามะเร็งเต้านมแม่นยำขึ้น และ ตัวยับยั้ง ENPP1 ที่อยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิกอาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของภูมิคุ้มกันบำบัดที่มีอยู่

ENPP1 ควบคุมทั้งการดื้อต่อการรักษาและการแพร่กระจาย

  • ทีมวิจัยจาก Stanford University และ Arc Institute เผยผลการศึกษาว่าโปรตีน ENPP1 ควบคุมทั้ง การดื้อต่อภูมิคุ้มกันบำบัด และ การแพร่กระจาย ของมะเร็งเต้านม
  • งานวิจัยนี้ ตีพิมพ์ เมื่อวันที่ 20 ธันวาคมใน Proceedings of the National Academy of Sciences
  • ENPP1 ถูกสร้างขึ้นไม่เพียงในเซลล์มะเร็ง แต่ยังรวมถึงเซลล์ปกติทั้งภายในและภายนอกเนื้องอกด้วย
  • หากผู้ป่วยมีระดับ ENPP1 สูง ก็พบทั้งการดื้อต่อภูมิคุ้มกันบำบัดและการแพร่กระจายในภายหลังร่วมกัน และระดับนี้อาจนำไปใช้ทั้งในการทำนายการตอบสนองต่อการรักษาเดิมและการพัฒนาภูมิคุ้มกันบำบัดที่มีประสิทธิภาพยิ่งขึ้น

เส้นทาง STING ที่เปลี่ยนเนื้องอกแบบเย็นให้ร้อนขึ้น

  • ภูมิคุ้มกันบำบัดอย่าง pembrolizumab (Keytruda) ทำงานโดยปิดกั้น ปฏิสัมพันธ์กดภูมิคุ้มกัน ระหว่างเซลล์มะเร็งกับ T cell
  • การรักษาจะได้ผลก็ต่อเมื่อ T cell สามารถแทรกซึมเข้าไปในเนื้องอกได้
    • เนื้องอกแบบ “ร้อน” ที่มี T cell แทรกซึม เช่น มะเร็งผิวหนังเมลาโนมาและมะเร็งปอดบางชนิด อาจเหมาะกับภูมิคุ้มกันบำบัด
    • เนื้องอกจำนวนมาก เช่น มะเร็งเต้านมและมะเร็งตับอ่อน เป็นเนื้องอกแบบ “เย็น” ที่ขาดการแทรกซึมของ T cell
  • เมื่อเซลล์กลายเป็นมะเร็งและเกิดความเสียหายต่อ DNA จะมีการสร้าง cGAMP ขึ้น และหาก cGAMP คงอยู่ ก็สามารถกระตุ้นการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันผ่านเส้นทาง STING ได้
  • ENPP1 จะสลายสัญญาณอันตราย cGAMP ที่ออกมานอกเซลล์ ทำให้เนื้องอกคงอยู่ในสภาพเย็นต่อไป

ระดับ ENPP1 ในข้อมูลผู้ป่วยแบ่งผลตอบสนองต่อ pembrolizumab ชัดเจน

  • ทีมวิจัยร่วมมือกับ Hani Goodarzi และ Laura Van’t Veer แห่ง University of California, San Francisco เพื่อวิเคราะห์ข้อมูลจาก I-SPY 2 Trial
  • เนื่องจากระดับ ENPP1 แตกต่างกันโดยธรรมชาติในแต่ละคน จึงนำระดับ ENPP1 ณ เวลาวินิจฉัยมาเปรียบเทียบกับการตอบสนองต่อ pembrolizumab
  • ผลลัพธ์แบ่งออกอย่างชัดเจนตามระดับ ENPP1
    • ผู้ป่วยที่มีระดับ ENPP1 สูง ตอบสนองต่อ pembrolizumab ต่ำ และมีโอกาสเกิดการแพร่กระจายสูง
    • ผู้ป่วยที่มีระดับ ENPP1 ต่ำ ตอบสนองต่อ pembrolizumab ได้ดี และไม่เกิดการแพร่กระจาย
  • ENPP1 จึงปรากฏเป็นตัวชี้วัดที่ทำนายได้ไม่เพียงการตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบำบัด แต่รวมถึงความเป็นไปได้ของการกลับเป็นซ้ำด้วย

การทำงานแบบสวิตช์ที่ยืนยันด้วยการทดลองในหนู

  • หลังจากวิเคราะห์ข้อมูลผู้ป่วยแล้ว ทีมวิจัยเห็นว่า ENPP1 มีความสำคัญไม่เฉพาะกับเนื้องอกปฐมภูมิ แต่รวมถึง การแพร่กระจาย ด้วย
  • ขอบเขตการวิเคราะห์ไม่ได้จำกัดเฉพาะเซลล์มะเร็ง แต่ครอบคลุมถึงเซลล์ปกติรอบเนื้องอกด้วย
  • ในการทดลองกับหนู การปรับเปลี่ยนสองแบบให้ผลไปในทิศทางเดียวกัน
    • กำจัด ENPP1 ออกทั้งหมด
    • กำจัดเฉพาะ ความสามารถในการสลาย cGAMP ของ ENPP1
  • ทั้งสองกรณีทำให้การเติบโตของเนื้องอกและการแพร่กระจายลดลง ทั้งในเซลล์ปกติและเซลล์มะเร็ง
  • ผลนี้เชื่อมโยงโดยตรงกับการยับยั้งเส้นทาง STING

ทางเลือกการรักษาและความเป็นไปได้ของตัวยับยั้ง ENPP1

  • เส้นทางภูมิคุ้มกันเป็น ปฏิกิริยาลูกโซ่ ที่มีสัญญาณหลายอย่างต่อเนื่องกัน และ ENPP1 ทำหน้าที่เหมือนเขื่อนขนาดใหญ่ที่ปิดกั้นสัญญาณตั้งแต่ต้นทางของกระแสนี้
  • ระดับ ENPP1 อาจถูกนำไปใช้เพื่อประเมินว่าการรักษาแบบใดเหมาะสมกับผู้ป่วยมะเร็งเต้านม
  • ยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง ENPP1 อาจทำให้การรักษาที่มีอยู่เดิมมีประสิทธิภาพมากขึ้น และปัจจุบันมี ตัวยับยั้ง ENPP1 หลายตัวอยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิก
  • แม้งานวิจัยนี้จะเน้นที่มะเร็งเต้านม แต่ ENPP1 อาจมีบทบาทสำคัญในเนื้องอกแบบ “เย็น” ชนิดอื่นด้วย
    • มะเร็งปอด
    • กลิโอบลาสโตมา
    • มะเร็งตับอ่อน
  • Lingyin Li และ Volker Böhnert ได้ยื่นจดสิทธิบัตร 2 ฉบับที่เกี่ยวข้องกับตัวยับยั้ง ENPP1 และสิทธิบัตรดังกล่าวถูกให้สิทธิใช้งานแก่ Angarus Therapeutics; Li เป็นผู้ร่วมก่อตั้ง Angarus Therapeutics

บทความที่เกี่ยวข้อง

1 ความคิดเห็น

 
GN⁺ 2023-12-21
ความเห็นจาก Hacker News

  • นักวิจัยชื่อดังที่ถูกอ้างถึงไม่ได้สังกัด University of San Francisco แต่สังกัด UCSF
    UCSF เป็นผู้นำระดับโลกด้านการวิจัยมะเร็งเต้านม และมีอิทธิพลในสาขานี้มากกว่า Stanford อย่างชัดเจน เลยแปลกใจที่มีข้อผิดพลาดพื้นฐานแบบนี้

    • การทดลองทางคลินิก I-SPY 2 ค่อนข้างน่าสนใจมาก เป็นการออกแบบการทดลองแบบ adaptive ซึ่งโดยเนื้อแท้แล้วค่อนข้างใกล้เคียงกับการนำ reinforcement learning มาใช้กับการทดลองในมนุษย์[1]
      FDA จะถูกวิจารณ์เยอะก็จริง แต่ก็ควรยอมรับว่าเปิดรับแนวทางทดสอบยาตัวใหม่อย่าง adaptive trial อยู่เหมือนกัน นี่ก็เป็นส่วนหนึ่งของเหตุผลที่สหรัฐฯ ยังเป็นหนึ่งในประเทศที่มีนวัตกรรมมากที่สุด
      1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7731787/
    • น่าจะเป็นแค่พิมพ์ผิด เพราะเครดิตด้านล่างเขียนไว้แบบนี้: “Additional co-authors are from the University of California, San Francisco, and Arc.”
    • “university of california, san francisco” กับ “university of san francisco” เป็นชื่อที่คนที่ไม่ได้อยู่แถวนั้นสับสนได้ง่าย
    • ทำให้นึกสงสัยว่าสมัยก่อนนักข่าวทำ การค้นคว้า กันจริงหรือเปล่า

  • จากงานวิจัยอื่น ผู้ป่วยที่มี ระดับ ENPP1 สูง ตอบสนองต่อ pembrolizumab ต่ำและมีโอกาสเกิดการแพร่กระจายสูงกว่า ส่วนผู้ป่วยที่มีระดับ ENPP1 ต่ำตอบสนองต่อ pembrolizumab สูงและไม่พบการแพร่กระจาย
    ENPP1 ทำนายได้ทั้งการตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบำบัดและโอกาสกลับมาเป็นซ้ำ Keytruda/PD-1 blocker: https://en.wikipedia.org/wiki/Pembrolizumab
    ตอนนี้ก็มีตัวยับยั้ง ENPP1 อยู่แล้วด้วย: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.e1...

    • อย่างน้อยก็ดูเหมือนจะมี ตัวยับยั้ง ENPP1 หนึ่งตัวที่อยู่ระหว่างการทดลองทางคลินิกแล้ว: https://clinicaltrials.gov/study/NCT05270213?term=RBS2418&ra... โดยโรคเป้าหมายมี “advanced cancers” รวมอยู่ด้วย
      ผมสนใจเรื่องนี้เป็นพิเศษในมะเร็งศีรษะและลำคอ เพราะ pembrolizumab (Keytruda) ได้ผลแค่ราว 20~30% ของผู้ป่วยเท่านั้น ตัวอย่างเช่น https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02198 ระบุว่าในการศึกษา KEYNOTE-012 phase 1b ของ pembrolizumab แบบเดี่ยวใน R/M HNSCC อัตราการตอบสนองเชิงวัตถุในผู้ป่วย PD-L1 CPS ≥ 1 สูงกว่ากลุ่ม CPS < 1 (21% เทียบกับ 6%)
      แพทย์มะเร็งวิทยาหลายคนก็มองว่ามีการ ประเมินค่า PD-L1 expression สูงเกินไป ในฐานะตัวบ่งชี้ประสิทธิภาพของ pembro โดยรวมแล้วยิ่ง PD-L1 expression สูงก็ดูเหมือนยิ่งใช้ pembro ได้คุ้มขึ้น แต่ข้อมูลมีสัญญาณรบกวนเยอะและมีข้อยกเว้นมาก ผมเองก็ไม่แน่ใจว่าการตรวจ PD-L1 expression น่าเชื่อถือแค่ไหน
      เนื้องอกของผมเคยตรวจโดยบริษัทชื่อดัง CARIS แล้วได้ Combined Positive Score (CPS) 20% แต่พอตรวจที่ Mayo Clinic ได้ 5% ไม่มีใครรู้ว่าอันไหนถูก ถ้า CPS เกิน 1% หลายคนก็มีท่าทีว่าการใช้ pembro ก็แทบจะเป็นการพนันอยู่ดี ผมได้รับ pembro ไปห้าครั้งและล้มเหลวโดยสิ้นเชิง
    • ตามบทความ แพทย์อาจใช้ ระดับ ENPP1 เพื่อตัดสินใจเลือกการรักษาที่เหมาะสมกว่าสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านม และยาที่ทำลาย “เขื่อน” ENPP1 นี้อาจช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษาที่มีอยู่ได้ ตอนนี้ก็มี ENPP1 inhibitor หลายตัวที่อยู่ระหว่างการพัฒนาทางคลินิกแล้ว

  • สรุปคือ ทีมนักวิจัยพบความสัมพันธ์ระหว่างโปรตีน ENPP1 กับการแพร่กระจายของมะเร็งเต้านม และมองว่านี่เป็นสัญญาณที่ชัดเจนของการดื้อต่อภูมิคุ้มกันบำบัดด้วย pembrolizumab
    ถ้ามีข้อมูลนี้ก็อาจไปถึงขนาดยาที่เหมาะสมได้เร็วขึ้น หรือข้ามยาทั้งกลุ่มที่แทบไม่มีประโยชน์เพราะมีภาวะดื้อยาไปเลย ทำให้ประหยัดเวลาได้ตั้งแต่หลายสัปดาห์ถึงหลายเดือน
    หลังมีงานวิจัยเพิ่มเติม ก็หวังได้ว่ายาใหม่ที่เจาะเป้าโปรตีนนี้จะออกมาและช่วยให้ระบบภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งได้ดีขึ้น อีกจุดที่น่าสังเกตคือมีนักวิจัยสองคนที่ร่วมงานนี้เป็นเจ้าของบริษัทที่ต้องการใช้ประโยชน์จากสิทธิบัตรที่เกี่ยวข้อง

    • สงสัยว่าการบอกว่านักวิจัยมีบริษัทของตัวเองนั้นสื่อถึง ความเป็นไปได้ของอคติ หรือหมายความในเชิงบวกว่าอาจช่วยให้ผลิตภัณฑ์ออกสู่ตลาดได้เร็วขึ้น

  • พูดนอกเรื่องนิดหน่อย แต่เดาว่าน่าจะมีที่ที่ผลิตหนูทดลองในระดับ อุตสาหกรรม
    กว่าเราจะไปถึงจุดที่จำลองหนูได้ทั้งตัวจะต้องรออีกนานแค่ไหนนะ? ล่าสุดที่เคยได้ยินคือเราทำแผนที่หนอนตัวเล็กได้ทั้งตัว แต่หนูน่าจะซับซ้อนกว่ามาก แม้ว่าพลังประมวลผลจะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ ก็ตาม

    • ถ้าหมายถึงการทดสอบยาในระบบจำลอง ผมว่ายังอีกไกลมาก แม้แต่โมเดลหนอนก็ยัง ไม่พอจะจำลองปฏิกิริยาเคมีและวงจรชีวิต ได้ครบ

  • ลิงก์งานวิจัย: https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2313693120
    ถ้าจะให้พูดให้แม่น มันไม่ใช่ข่าวใหม่ทั้งหมด เพราะเป็นหัวข้อที่วิจัยต่อเนื่องกันมาหลายปีแล้ว มีงานปี 2022 ด้วย: https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article/12/5/1356/6...

  • ...ในหนูทดลอง

    • ช่วงนี้ผมเห็นคอมเมนต์แบบนี้ในโพสต์การแพทย์บน HN บ่อยเกินไป หนูทดลองใกล้เคียงกับมนุษย์มากพอที่จะใช้ทดสอบได้ และให้ผลที่เชื่อถือได้มานานมากแล้ว แค่ค้นใน Wikipedia เบื้องต้นก็มีข้อมูลอ้างอิงเยอะ: https://en.wikipedia.org/wiki/Laboratory_mouse
    • ถ้าเราทดลองกับคนเยอะๆ จนตายกันไปมาก เราอาจจะก้าวหน้ากว่านี้ แต่ก็ถอยหลังในอีกความหมายหนึ่งด้วย
    • ผลลัพธ์ที่ได้แค่ “ในหนูทดลอง” เองก็จริงๆ แล้วทำได้ยากมาก
    • คุณสามารถสั่งหนูที่มี การกลายพันธุ์ของมะเร็ง แบบเฉพาะได้: https://www.jax.org/strain/017835

  • งั้นวิธีรักษาคงมาในไม่ช้านี้สินะ

    • คำพูดนี้ไม่ค่อยมีข้อมูลรองรับนัก การรักษามะเร็งแบบ ภูมิคุ้มกันบำบัด ใหม่ๆ มีอยู่จริง เพียงแต่มันแพงมาก ไม่ใช่ว่าเป็นเทคโนโลยีในจินตนาการหรือเป็นเรื่องอนาคตไกลมาก
    • คงได้เห็นภายในอีกไม่กี่สิบปี
    • ถ้าเป็นอเมริกา ผมมองโลกในแง่ดีไม่ค่อยออก เพราะน่าจะมี สงครามประมูล กันว่าใครจะได้สิทธิ์ตั้งสวิตช์นั้นเป็น “ON” หรือ “OFF”