- Mei เด็กหญิงชาวจีนวัย 6 ปี ได้รับการรักษาแบบ การแก้ไขเบสที่มุ่งเป้าสมองครั้งแรกของโลก ด้วยค่าใช้จ่ายราว 12.9 ล้านบาท ($860k) ที่พ่อแม่เป็นผู้รับภาระ แต่เสียชีวิตหลังจากนั้น 7 วันจากภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดฝอยขนาดเล็ก ซึ่งเป็นปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันรุนแรงที่เกี่ยวข้องกับการรักษา
- ทีมนักวิจัยฉีดเวกเตอร์ AAV9 จำนวนหลายแสนล้านล้านตัวเข้าสู่น้ำไขสันหลังเพื่อแก้ไข เบส CHD3 ที่กลายพันธุ์ แต่มีความกังวลว่าต้องให้เวกเตอร์ทั้งสองชนิดไปถึงเซลล์สมองเดียวกัน จึงอาจยากที่จะได้ผลการแก้ไขที่เพียงพอ
- ก่อนให้ยา การทดลองในไพรเมตพบว่าลิงทั้ง 4 ตัวมีอาการบาดเจ็บที่ตับระดับปานกลางขึ้นไป และ 1 ตัวมีไตเสียหายด้วย แต่คณะกรรมการจริยธรรมของโรงพยาบาลกลับอนุมัติการทดลองทางคลินิกโดยไม่ได้ทบทวน รายงานการทดสอบพิษขั้นสุดท้าย
- มีการใช้เส้นทางการทดลองทางคลินิกที่นักวิจัยเป็นผู้ริเริ่ม ซึ่งสามารถหลีกเลี่ยงการพิจารณาของหน่วยงานกำกับยาระดับชาติได้ และครอบครัวก็เป็นผู้รับภาระค่าใช้จ่ายผ่านเงินวิจัยและการโอนเข้าบัญชีส่วนตัวต่างจากเอกสารยินยอม อีกทั้งยังไม่ได้รับการแจ้งอย่างชัดเจนถึง ความเสี่ยงต่อการเสียชีวิต
- การเสียชีวิตและการสนับสนุนทางการเงินของครอบครัวถูก ตัดออกจากบทความใน Nature ที่เผยแพร่ภายหลัง ขณะที่โรงพยาบาลถูกปรับเพียงราว 3,600 ดอลลาร์ ทำให้ครอบครัวและผู้เชี่ยวชาญเรียกร้องให้ตรวจสอบข้อมูลดิบ ภาพ แหล่งที่มาของเงินทุน และถอนบทความ
CHD3 กลายพันธุ์ที่เป็นเป้าการรักษา
- Mei เกิดในปี 2019 และเมื่ออายุราว 4 ขวบ ได้รับการประเมินว่าพัฒนาการด้านการวาดรูป การเขียน และภาษาช้ากว่าเด็กวัยเดียวกัน
- ในเดือนมีนาคม 2023 เธอได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น พัฒนาการล่าช้าโดยรวม แต่ไม่พบความผิดปกติจาก MRI สมอง การวิเคราะห์โครโมโซม และแผงยีนที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติด้านพัฒนาการของระบบประสาท
- การจัดลำดับ DNA เพิ่มเติมยืนยันการกลายพันธุ์แบบ R1025W ในยีน CHD3 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการบรรจุ DNA ภายในโครโมโซมและการแสดงออกของยีน
- เป็นการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งซึ่งควรเป็นอาร์จินีนในโปรตีนกลับกลายเป็นทริปโตแฟน
- การกลายพันธุ์ของ CHD3 ทำให้เกิดกลุ่มอาการ Snijders Blok-Campeau ซึ่งมีผู้ป่วยที่ทราบทั่วโลก 237 ราย
- อาการแตกต่างกันมากในแต่ละคน โดยประมาณสองในสามมีความบกพร่องทางสติปัญญา และในรายรุนแรงอาจเกิดการสูญเสียภาษา ชัก ปัญหาหัวใจ และโพรงของเหลวในสมอง
- อาการของ Mei ค่อนข้างไม่รุนแรง และกลุ่มอาการนี้ก็ไม่ใช่โรคเสื่อมลงเรื่อย ๆ
- เธอดีขึ้นจากการบำบัดด้านภาษา กิจกรรมบำบัด และการศึกษาพิเศษ จนผู้ปกครองคนอื่นในอนุบาลแทบไม่สังเกตเห็นความผิดปกติ
- พ่อแม่กังวลว่าเมื่อการเรียนยากขึ้น ช่องว่างจะยิ่งกว้างขึ้น และด้วยภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรงกับน้ำหนักตัวต่ำ เธออาจใช้ชีวิตได้อย่างอิสระยาก
- Philippe Campeau ผู้ระบุสาเหตุทางพันธุกรรมของกลุ่มอาการนี้ เห็นว่าการแก้ไขยีนอาจเป็นนวัตกรรมสำคัญสำหรับผู้ป่วยรุนแรง แต่ การนำมาใช้กับผู้ป่วยอาการไม่รุนแรงยังเป็นประเด็นถกเถียง
Zilong Qiu และการผลักดันการรักษาของครอบครัว
- ครอบครัวได้รู้จักนักวิจัยโรคพัฒนาการทางระบบประสาท Zilong Qiu ผ่านกลุ่ม WeChat แบบปิดที่พ่อแม่ของเด็กออทิสติกและโรคใกล้เคียงใช้แลกเปลี่ยนข้อมูลกัน
- Qiu ถือสิทธิบัตรยีนบำบัดสำหรับกลุ่มอาการ Rett และก่อตั้ง Lanqi Xintu Gene Technology เพื่อเตรียมการทดลองทางคลินิก
- เดือนกรกฎาคม 2023 Jason ส่งอีเมลพร้อมผลตรวจพันธุกรรมของ Mei โดยระบุว่าเขายินดีรับภาระค่าใช้จ่ายในการพัฒนาที่มีเป้าหมายเพื่อการรักษาจริง
- Qiu ตอบภายใน 13 นาทีว่ามีความสนใจ และเชิญครอบครัวไปที่ห้องปฏิบัติการ
- เขาแจ้งว่าการพัฒนาการรักษาและการทดลองในหนูกับลิงอาจใช้เวลาสูงสุด 2 ปี และไม่สามารถรับประกันผลได้
- เขาบอกว่าหากเป็นสถาบันชั้นนำอย่าง Xinhua Hospital ก็ไม่น่าจะเกิดหายนะด้านความปลอดภัย
- พ่อแม่ทราบอยู่แล้วถึงปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันจากการให้ไวรัสในปริมาณมาก และกรณีเสียชีวิตจากยีนบำบัดที่เคยเกิดขึ้น
- Qiu บอกครอบครัวว่าหากให้ยาทางน้ำไขสันหลังแทนเลือด จะเลี่ยงไตและตับได้ จึงลดความเสี่ยงของปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน
ครอบครัวรับภาระราว 860,000 ดอลลาร์
- การทดลองทางคลินิกได้รับการสนับสนุนบางส่วนด้วยเงินราว 860,000 ดอลลาร์ จากเงินออมของครอบครัวและเงินจากญาติ
- เงินถูกส่งผ่านหลายช่องทาง
- สนับสนุนอดีตลูกศิษย์ของ Qiu ที่กำลังออกแบบ base editor ผ่านมูลนิธิของมหาวิทยาลัยอีกแห่ง
- จ่ายค่าผลิตไวรัสระดับคลินิกให้บริษัทย่อยในจีนของบริษัทสหรัฐ
- PriMed ซึ่งเป็น CRO ในเสฉวน ดำเนินการทดลองในลิง
- เมื่อค่าผลิตไวรัสระดับคลินิกสูงเกิน 250,000 ดอลลาร์ ครอบครัวก็ร้องว่าถึงขีดจำกัดทางการเงินแล้ว
- Kan Yang ผู้กำกับงานในห้องแล็บ เรียกร้องค่าใช้จ่ายเพิ่มสำหรับการวิเคราะห์ผลและการทดลองในลิง และครอบครัวได้โอนเงิน 130,000 ดอลลาร์เข้าบัญชีส่วนตัว ของเขาระหว่างช่วงโครงการ
- Jeremy Sugarman นักจริยธรรมชีวการแพทย์มองว่าการให้ครอบครัวรับภาระค่าพัฒนาการรักษาเฉพาะบุคคลนั้นไม่ใช่เรื่องหายาก
- แต่หากครอบครัวที่สิ้นหวังถูกชักนำให้มอบเงินหรือทรัพย์สินเกินควรแก่นักวิจัย ก็อาจเข้าข่ายการจูงใจที่ไม่เหมาะสม
- Qiu ไม่ได้เรียกเงินจากตนเองโดยตรง แต่ Jason จ่ายค่าใช้จ่ายทุกครั้งที่พบ และมอบ iPhone หลายเครื่อง iPad และเหมาไถหนึ่งลัง
- กฎหมายจีนห้ามเรียกเก็บเงินจากผู้ป่วยสำหรับการรักษาที่ยังไม่ผ่านการพิสูจน์
- เอกสารยินยอมระบุว่าจะไม่เรียกเก็บค่าใช้จ่ายเพิ่มเติมจากครอบครัว และผู้สนับสนุน Lanqi Xintu จะเป็นผู้รับภาระทั้งหมด
- Yongguo Yu แพทย์ผู้รับผิดชอบการทดลองกล่าวในทำนองว่าแม้ภายนอกจะเป็นบริษัทที่จ่าย แต่ส่วนที่ครอบครัวสมทบก็ทำหน้าที่คล้ายทุนถือหุ้น
ข้อจำกัดเชิงโครงสร้างของการรักษาด้วยการแก้ไขเบส
- ทีมของ Qiu สร้างหนูที่มียีน CHD3 R1025W แบบมนุษย์ของ Mei
- หนูกลายพันธุ์มีพฤติกรรมคล้ายออทิสติก และเมื่อถูกแยกจากแม่ก็ร้องน้อยกว่าหนูปกติ
- หลังแก้ไขการกลายพันธุ์แล้วก็พัฒนาได้ตามปกติ
- CRISPR แบบเดิมอาจตัด DNA สองสายและทำให้เกิดการแทรกหรือการลบขนาดใหญ่ได้ แต่ base editor จะทำเพียงรอยบนสายเดียวและเปลี่ยนเบสเป้าหมายด้วยปฏิกิริยาเคมี
- สำหรับการกลายพันธุ์ของ Mei ได้ออกแบบให้เปลี่ยนอะดีนีน (A) เป็นกวานีน (G) เพื่อให้ไทมีน (T) คู่สมถูกแทนที่ด้วยไซโตซีน (C) ที่ถูกต้อง
- เพื่อส่งตัวแก้ไขไปยังเซลล์สมอง จึงเลือกใช้ AAV vector ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในยีนบำบัด
- มีเพียงบางส่วนของไวรัสเท่านั้นที่เข้าสู่เซลล์เป้าหมายและสร้างองค์ประกอบการแก้ไขได้ จึงต้องใช้จำนวนหลายแสนล้านล้านตัว
- เป็นปริมาณที่มากกว่าที่ใช้ในวัคซีนแบบไวรัสหลายพันเท่า
- ตัวแก้ไขมีขนาดใหญ่เกินไป จึงต้องแยกคำสั่งทางพันธุกรรมสำหรับเอนไซม์และ guide RNA ออกเป็นไวรัสสองตัว
- ไวรัสทั้งสองต้องแสดงออกพร้อมกันภายในเซลล์เดียวกันทั่วสมองจึงจะสำเร็จ
- Steven Gray ประเมินว่าวิธีแบบสองเวกเตอร์นี้ยากที่จะได้อัตราการแก้ไขสูงพอสำหรับรักษาโรคของ Mei
- AAV-PHP ที่ใช้ในการทดลองหนูสามารถผ่าน blood-brain barrier ของสัตว์ฟันแทะได้ แต่ในมนุษย์และไพรเมตอื่น ๆ ผลแบบเดียวกันทำได้ยากเพราะตัวรับต่างกัน
- ทีมวิจัยจึงเปลี่ยนมาใช้วิธี ฉีด AAV9 เข้าคลองไขสันหลังโดยตรง เพื่อเลี่ยง blood-brain barrier
ปัญหาการตรวจสอบข้อมูลประสิทธิภาพในลิง
- เดือนมกราคม 2025 Qiu ส่งต้นฉบับที่ยื่นให้ Nature ซึ่งสรุปงานพรีคลินิกตลอด 18 เดือนที่ผ่านมาให้ครอบครัวดู
- ต้นฉบับมีลำดับยีนของ Jason, Linda และ Mei รวมถึงการทดลองที่ชี้ว่าการกลายพันธุ์ R1025W ทำลายโปรตีน CHD3
- ในชิ้นตัดสมองของลิง macaque สองตัวที่ได้รับ AAV9 มีการย้อมสีเซลล์ประสาทเป็นสีเขียวและตัวแก้ไขเป็นสีแดง
- ภาพขยายของสมองน้อยทำให้ดูราวกับว่าตัวแก้ไขไปถึงเซลล์ประสาทเกือบทั้งหมดในบริเวณที่ CHD3 แสดงออกสูง
- ผลนี้ดูเหมือนจะมีอิทธิพลต่อการอนุมัติของคณะกรรมการจริยธรรมโรงพยาบาลเมื่อวันที่ 2 มกราคม 2025
- ผู้เชี่ยวชาญ 4 คนชี้ว่าต้นฉบับที่ส่งไป ไม่มีตัวอย่างควบคุม สำหรับยืนยันว่าการย้อมแสดงเฉพาะตัวแก้ไขจริงหรือไม่
- จากกราฟ AAV9 เปลี่ยนแปลงเซลล์ประสาทเป้าหมายได้ 30% ซึ่งสูงกว่างานวิจัยไพรเมตอื่นที่ใช้เวกเตอร์คล้ายกันหลายเท่า
- นักประสาทวิทยาที่ขอไม่เปิดเผยชื่อประเมินว่าคำวิจารณ์อาจมีมูล แต่ยังไม่พบหลักฐานชัดเจนของการบิดเบือนข้อมูลหรือปลอมภาพ
พบความเสียหายของตับและไตก่อนให้ยา
- ในรายงานขั้นสุดท้ายของการทดสอบพิษในไพรเมตที่ PriMed จัดทำเมื่อ 17 กุมภาพันธ์ 2025 ลิง ทั้ง 4 ตัวที่ได้รับการรักษา ทั้งขนาดต่ำและขนาดสูงมีอาการบาดเจ็บที่ตับระดับปานกลางถึงรุนแรง
- ลิงหนึ่งตัวที่ได้รับขนาดสูงมีไตเสียหายด้วย
- มีความเป็นไปได้ว่าจะเป็นภาวะลิ่มเลือดระดับจุลภาคที่อาจถึงตายได้ใน AAV therapy หรือ thrombotic microangiopathy
- แต่ PriMed ไม่ได้เก็บข้อมูลในช่วงเดือนแรกหลังให้ยาซึ่งเป็นช่วงสำคัญ จึงยืนยันสาเหตุไม่ได้
- James Wilson ประเมินว่าเพียงผลลัพธ์นี้ก็เพียงพอที่จะต้องมี การทดสอบเพิ่มเติมด้วยขนาดยาที่ต่ำกว่า เพื่อหาขนาดยาสูงสุดที่ทนได้
- คณะกรรมการจริยธรรมของ Xinhua Hospital ไม่ได้ทบทวนรายงานความปลอดภัยขั้นสุดท้ายในไพรเมตก่อนอนุมัติการทดลอง
- พ่อแม่กล่าวว่า Qiu ส่งผลลัพธ์ให้ครอบครัวทราบ แต่ไม่ได้แสดงท่าทีว่ากังวลกับความสำคัญของมัน
การทดลองทางคลินิกที่ไม่ผ่านการพิจารณาของหน่วยงานกำกับระดับชาติ
- ภายใต้ระบบกำกับดูแลแบบสองเส้นทางของจีน การทดลองทางคลินิกที่นักวิจัยเป็นผู้ริเริ่ม ในโรงพยาบาลใหญ่และไม่ใช่เชิงพาณิชย์ สามารถทดสอบยีนบำบัดใหม่ได้โดยไม่ต้องผ่านการพิจารณาเข้มงวดของหน่วยงานกำกับยาระดับชาติ
- โดยทั่วไปต้องลงทะเบียนในฐานข้อมูลการทดลองทางคลินิกแห่งชาติ และผ่านการทบทวนทางวิทยาศาสตร์กับจริยธรรมของสถาบันต้นสังกัด แต่ระดับความเข้มงวดของแต่ละแห่งแตกต่างกัน
- หากสำนักงานกำกับดูแลผลิตภัณฑ์ยาของจีนพิจารณาในฐานะการทดลองเชิงพาณิชย์ ก็มีความเป็นไปได้ว่าวิธีการกดภูมิคุ้มกันและการตัดสินใจอื่น ๆ จะถูกตรวจสอบอย่างละเอียดกว่านี้
- วันที่ 19 กุมภาพันธ์ 2025 ครอบครัวลงนามในเอกสารยินยอมและ Mei เข้ารับการตรวจเลือด
- เอกสารยินยอมระบุว่า หากเกิด thrombotic microangiopathy ต้องได้รับการรักษาอย่างรวดเร็ว
- เอกสารยินยอมสำหรับเด็กเปิดทางให้ Mei แสดงความเห็นด้วยหรือไม่เห็นด้วย และวาดหน้ายิ้มแทนลายเซ็นได้
- Yu กล่าวว่าเขาเลือกแพทย์ที่ทำการฉีดเข้าช่องไขสันหลังปีละ 3,000 ครั้ง และแพทย์คนเดียวกันก็เพิ่งทำหัตถการนี้กับเด็กในการทดลองกลุ่มอาการ Rett เมื่อสองวันก่อนโดยไม่มีปัญหา
- ไม่พบแอนติบอดีต่อ AAV9 ในตัว Mei และมีแผนใช้เพียง prednisone ระยะสั้นเพื่อกดปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน
- การรักษา AAV บางชนิดที่ได้รับอนุมัติจาก FDA ก็ใช้ prednisone อย่างเดียวเช่นกัน
- แต่ในวงการยีนบำบัดมีการเพิ่มยากดภูมิที่แรงกว่าอย่าง rapamycin และ rituximab มากขึ้น
- Yu บอกครอบครัวว่าหากไม่นับแอนติบอดีต่อไวรัสเวกเตอร์ ข้อมูลที่มีชี้ว่าค่อนข้างปลอดภัย
เสียชีวิต 7 วันหลังให้ยา
- วันที่ 24 มีนาคม 2025 ทีมแพทย์สอดเข็มผ่านกระดูกสันหลังส่วนเอวของ Mei ดูดน้ำไขสันหลังออกเล็กน้อย แล้วฉีดไวรัสจำนวนหลายแสนล้านล้านตัวเข้าไปในช่องนั้น
- สามวันต่อมาเริ่มมีไข้ซึ่งพบได้บ่อยกับ AAV และแม้จะดูเหมือนทุเลาลงชั่วคราว แต่อาการโดยรวมไม่ฟื้น
- หลังให้ยาเธอไม่สามารถปัสสาวะได้ จึงปรากฏสัญญาณของ ไตเสียหายรุนแรง และต้องจำกัดการดื่มน้ำจนกระหายน้ำอย่างหนัก
- เกล็ดเลือดก็ลดลงสู่ระดับอันตราย ซึ่งสอดคล้องกับลำดับอาการของ thrombotic microangiopathy ที่ระบุไว้ในเอกสารยินยอม
- ทั้งในเอกสารยินยอมและการสนทนากับทีมวิจัย ไม่ได้ระบุชัดว่าภาวะแทรกซ้อนนี้อาจนำไปสู่การเสียชีวิตได้
- Hank Greely นักจริยธรรมชีวภาพเห็นว่าหากเป็นการทดลองในมนุษย์ครั้งแรก จะต้องแจ้งความเป็นไปได้ของการเสียชีวิตอย่างแน่นอน
- Mei ถูกส่งเข้าห้อง ICU หลังการทำ CT ทั้งตัว และเสียชีวิต 7 วันหลังได้รับยา
- สองวันต่อมา คณะกรรมการจริยธรรมของโรงพยาบาลสรุปว่าการเสียชีวิต “เกี่ยวข้องอย่างชัดเจน” กับการรักษา และสาเหตุการตายคือ thrombotic microangiopathy
การตอบสนองและบทลงโทษหลังการเสียชีวิต
- พ่อแม่ขอให้ Qiu ถอนต้นฉบับของ Nature โดยระบุว่าไม่เช่นนั้นครอบครัวอื่นและนักวิจัยที่เจอการกลายพันธุ์เดียวกันอาจถูกชี้นำผิด
- ตอนแรก Qiu เห็นด้วย แต่หลังจากนั้นไม่ตอบการติดต่อจากครอบครัวอีก
- Yang คืนเงิน 130,000 ดอลลาร์ที่ได้รับเป็นการส่วนตัวทั้งหมด
- เดือนกันยายน 2025 หน่วยงานสาธารณสุขท้องถิ่นปรับโรงพยาบาลราว 3,600 ดอลลาร์ จากความล้มเหลวในการกำกับดูแลการทดลองและการไม่ลงทะเบียนเป็นงานวิจัยเชิงพาณิชย์
- แพทย์ผู้รับผิดชอบ Yu ถูกระบุชื่อในรายงาน และได้รับเพียงการเรียกพูดคุยตักเตือนจากโรงพยาบาล
- แม้มีประกันการทดลองทางคลินิก แต่ครอบครัวก็ไม่ได้รับข้อเสนอชดเชย และยังโทษตนเองที่ไม่ตั้งคำถามให้มากกว่านี้และเชื่อในอำนาจความเชี่ยวชาญของ Qiu
- ในกรณี Jesse Gelsinger ที่เสียชีวิตในสหรัฐเมื่อปี 1999 มหาวิทยาลัยถูกปรับเกิน 500,000 ดอลลาร์ การทำยีนบำบัดเพิ่มเติมถูกระงับ และ Wilson นักวิจัยผู้รับผิดชอบถูกกันออกจากการวิจัยในมนุษย์ 5 ปี จากประเด็นรวมถึงการไม่เปิดเผยอาการไม่พึงประสงค์ในไพรเมตไว้ในเอกสารยินยอม
- กรณีของ Mei แตกต่างออกไป เพราะการเสียชีวิตไม่ได้ถูกเปิดเผย และ Qiu ก็ไม่ถูกลงโทษต่อสาธารณะ
บทความ Nature ที่ไม่กล่าวถึงการเสียชีวิต
- ครอบครัวทราบในเดือนกุมภาพันธ์ 2026 ว่า บทความใน Nature ได้รับการตีพิมพ์แล้ว
- ในบทความฉบับสุดท้าย ข้อมูลพันธุกรรมของครอบครัวและถ้อยคำขอบคุณสำหรับ “การมีส่วนร่วมและการสนับสนุน” ถูกลบออก
- การรักษาที่มุ่งเป้าการกลายพันธุ์ของ Mei ยังถูกกล่าวถึงอยู่ แต่ข้อมูลการทำงานในสมองลิงถูกเปลี่ยนใหม่ทั้งหมด
- มีการเพิ่มกลุ่มควบคุมตามคำขอของผู้ประเมินบทความ
- Mike Rossner ผู้เชี่ยวชาญด้านความสมบูรณ์ของภาพประเมินว่ากลุ่มควบคุมและกลุ่มรักษาดูเหมือนถูกประมวลผลต่างเวลากันและใช้การตั้งค่ากล้องจุลทรรศน์ต่างกัน จึงเปรียบเทียบกันได้ยาก
- การทดลองในหนูเดิมที่ครอบครัวสนับสนุนก็ดูเหมือนจะถูกทำซ้ำใหม่
- บทความไม่ได้บันทึก ความเสียหายของตับและไต ที่พบในการทดสอบความปลอดภัยในไพรเมต หรือการเสียชีวิตของ Mei
- Nature ระบุว่าไม่ทราบถึงปัญหาการทดลองทางคลินิกและบทลงโทษต่อโรงพยาบาลก่อนตีพิมพ์ และหากข้อมูลที่เกี่ยวข้องกับการตัดสินใจของบรรณาธิการถูกเปิดเผย ก็จะถูกนำเข้าสู่กระบวนการพิจารณา
- เมื่อครอบครัวร้องเรียนครั้งแรก Nature ตอบว่าประเด็นจริยธรรมนี้อยู่นอกขอบเขตด้านความสมบูรณ์ของข้อมูล และมหาวิทยาลัยควรเป็นผู้จัดการ
การเรียกร้องให้ตรวจสอบข้อมูลดิบและถอนบทความ
- ขณะบทความตีพิมพ์ บทวิจารณ์ที่เกี่ยวข้องประเมินว่าผลลัพธ์นี้อาจนำไปสู่การรักษาทางคลินิกที่มีประสิทธิผล และ CCTV ของรัฐจีนรายงานว่าเป็น “แสงแห่งความหวังดวงแรก” สำหรับหลายครอบครัว
- เมื่อพ่อแม่บางคนในกลุ่ม WeChat พยายามติดต่อ Qiu เรื่องปัญหาของบุตรตนเอง Jason และ Linda จึงเรียกร้องให้มหาวิทยาลัยสอบสวนและ ถอนบทความ
- Gray และ David Sanders เป็นต้น เรียกร้องให้ Nature รับข้อมูลดิบและไฟล์ภาพจากผู้เขียนมาวิเคราะห์ พร้อมเปิดเผยแหล่งเงินทุนทั้งหมด
- Sanders เห็นว่าเพียงการไม่เปิดเผยแหล่งทุนแม้เพียงแห่งเดียว ก็อาจเป็นเหตุให้ถอนบทความได้
- Greely เห็นว่าแม้ครอบครัวจะไม่มีสิทธิยับยั้งการตีพิมพ์ แต่ต้องตรวจสอบว่า Qiu แจ้งผลการทดลองทางคลินิกแก่บรรณาธิการ Nature หรือไม่ และเหตุใดครอบครัวจึงถูกลบออกจากบทความ
- วันที่ 30 เมษายน มหาวิทยาลัยแจ้งครอบครัวว่าจะไม่ดำเนินการกับ Qiu
- เงินที่จ่ายให้ Yang ถูกตีความว่าเป็น “ค่าบริการวิจัย” ของการทดลองทางคลินิก และการกระทำของเขาได้รับเพียงการตักเตือนอย่างเป็นทางการ
- มหาวิทยาลัยตอบว่าบทความ Nature ไม่เกี่ยวข้องกับการทดลองที่ครอบครัวให้ทุน
- ผู้เชี่ยวชาญเห็นว่าควรทบทวนอีกครั้งว่าการทดสอบการรักษาด้วยการแก้ไขยีนที่มีความเสี่ยงสูงเป็นครั้งแรกในผู้ป่วยที่ไม่ถึงตายและมีอาการค่อนข้างไม่รุนแรงนั้นเหมาะสมหรือไม่ และเพื่อความปลอดภัยของผู้ป่วยรายถัดไป จำเป็นต้องมี การเปิดเผยและการตรวจสอบอิสระ ต่อการเสียชีวิตจากการทดลองทางคลินิก
1 ความคิดเห็น
ความคิดเห็นบน Hacker News
น่าตกใจที่เลือกใช้ เวกเตอร์ AAV สำหรับยีนบำบัดที่มุ่งเป้าไปยังสมอง เป็นที่รู้กันดีว่าเวกเตอร์ที่ใช้ AAV มีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันสูง จนการรักษาที่ได้รับอนุมัติหลายรายการซึ่งใช้ AAV ต้องมีคำเตือนแบบ black box เพราะภาวะตับวายจากการตอบสนองของภูมิคุ้มกันต่อแคปซิดของไวรัส
แม้จะบอกได้ว่าในบรรดาเวกเตอร์ยีนบำบัด AAV เป็นกลุ่มที่ความเสี่ยงถูกตรวจสอบมามากที่สุด แต่การฉีดมันเข้าไปในสมองโดยตรงแล้วคาดหวังว่าจะไม่มีอะไรเกิดขึ้นก็ดูบุ่มบ่าม
แต่ AAV เป็นหนึ่งในวิธีที่ทรงพลังที่สุดในการส่งยีนบำบัดเข้าสู่สมอง uniQure แสดงผลการรักษาโรคฮันติงตันเป็นครั้งแรกด้วยการให้ AAV5 เข้าเนื้อสมอง, Zolgensma เป็น AAV9 ที่มุ่งเป้าสมองเพื่อรักษาโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงจากไขสันหลัง และ Kebilidi เป็น AAV2 ที่ให้เข้าเนื้อสมองเพื่อรักษาภาวะขาด AADC
ประเด็นสำคัญคือ ลดขนาดยาให้ต่ำที่สุด และลดการสัมผัสของร่างกายส่วนปลาย การให้ AAV9 ขนาดสูงเข้าช่องไขสันหลังโดยไม่มีการกดภูมิคุ้มกันที่เป็นมาตรฐานนั้นแทบจะเป็นการตัดสินใจที่บ้าคลั่ง
นี่จึงเป็นเหตุผลที่บริษัท AAV บำบัดจำนวนมากมุ่งเป้าไปที่ตับ หรือไม่ก็ดวงตา ซึ่ง AAV หลุดออกไปยังตับได้ยาก น่าเศร้าที่ดูเหมือนพ่อแม่ไม่ได้รับแจ้งความเสี่ยงอย่างเพียงพอ และหัวหน้าโครงการวิจัยเร่งการรักษาเพื่อชื่อเสียงของตัวเอง
ตอนกำลังเตรียมการผ่าตัดเปลี่ยนข้อสะโพกให้妹สาวของผม ซึ่งเคยมีประวัติผลข้างเคียงจากการดมยาสลบรุนแรงจนถึงขั้นเคยต้องเจาะคอ วิสัญญีแพทย์เรียกผมไปคุยต่างหากและบอกว่า โอกาสเสียชีวิตระหว่างผ่าตัดอยู่ที่ประมาณ 1 ใน 3 เขาบอกว่าการแจ้งโดยตรงอาจผิดกฎและทำให้เขามีปัญหาได้ แต่ด้วยสำนึกผิดชอบเขาไม่อาจเงียบได้
เมื่อถามศัลยแพทย์ว่าประโยชน์คุ้มกับการรับความเสี่ยงหรือไม่ เขายักไหล่แล้วตอบว่าอาจไม่คุ้ม ดังนั้นจะยกเลิกก็ได้ ก่อนหน้านั้นไม่มีบุคลากรทางการแพทย์คนใดอธิบายเรื่องความเสี่ยงหรือการแลกเปลี่ยนผลได้ผลเสียเลย ทั้งที่เป็นหนึ่งในโรงพยาบาลเด็กที่มีชื่อเสียงดีที่สุดในสหรัฐฯ
ในระบบการแพทย์ อย่าคาดหวังว่าแพทย์จะปกป้องแทนคุณ คุณต้องปกป้องตัวเองและครอบครัวเอง พวกเขาอาจไม่ทำแม้แต่การประเมินความเสี่ยงขั้นพื้นฐาน และมักไม่อยากพูดความเสี่ยงเป็นตัวเลข ดังนั้นคุณต้องหาทางประเมินเชิงปริมาณเอง
เช่นเดียวกับที่สาขาอื่นมีวิศวกรระดับ 10x และ 0.1x แพทย์ก็เป็นแบบนั้น และเพียงแค่ การตรวจครั้งแรก 1 ชั่วโมง แม้แต่ผู้เชี่ยวชาญก็ยังตัดสินฝีมือได้ยาก
ในสหรัฐฯ การผ่าตัดเปลี่ยนข้อสะโพกทั้งหมดในเด็กมีน้อยกว่า 600 ครั้งต่อปี เป็นสิ่งที่ยากจะแนะนำหากไม่ใช่โรคร้ายแรง และหากไม่อธิบายความเสี่ยงกับการแลกเปลี่ยนผลได้ผลเสียแล้วเกิดปัญหา ก็มีโอกาสสูงที่จะถูกมองว่าเป็นความประมาททางการแพทย์
ภรรยาผมเลือกเข้ารับการรักษา แต่เกือบเอาชีวิตไม่รอดจนทีมแพทย์ต้องหยุดกระบวนการรักษา และไม่ได้ผลเพียงพอ เธอต้องทนทุกข์อย่างรุนแรงก่อนจะจากไปในอีกไม่กี่เดือนต่อมา
เราทั้งคู่เป็นวิศวกร แต่ผมก็อดสงสัยไม่ได้ว่าจะมีคนอีกมากแค่ไหนที่ถูกพัดเข้าไปในกระบวนการทางการแพทย์ที่ผสมกันอย่างประหลาดระหว่างความเฉยเมยสุดขั้วกับความตื่นเต้นมองโลกในแง่ดี
นี่เป็นกรณีซับซ้อนที่ให้การรักษากับเด็กซึ่งมีความบกพร่องด้านพัฒนาการที่ไม่ถึงขั้นอันตรายถึงชีวิต แล้วจบลงด้วยความตาย บทความอาจนำเสนออย่างเร้าอารมณ์ แต่หากดูเฉพาะข้อเท็จจริงที่ปรากฏ ก็ยากจะไม่เห็นด้วยกับการมองแพทย์เหมือนปีศาจ
การที่ผลการทดลองในสัตว์ไม่ชัดเจนในตัวมันเองไม่น่าแปลกใจเมื่อคิดถึงความซับซ้อนของสมอง แต่การที่ความกังวลด้านจริยธรรมและความปลอดภัยถูกละเลยต่อเนื่องจนถึงขั้นรักษาจริง ทำให้รู้สึกว่าทีมแพทย์ไล่ตามแต่เงินและชื่อเสียง
พ่อแม่เองก็อาจไม่พ้นความรับผิดชอบทั้งหมด เพราะพยายามจะรักษาเด็กที่แม้คุณภาพชีวิตจะต่ำกว่าค่าเฉลี่ยแต่ก็ยังใช้ชีวิตได้ แต่มีการกล่าวว่าพวกเขาถูกทำให้เข้าใจผิดว่าการรักษาปลอดภัยกว่าความเป็นจริง สาเหตุการเสียชีวิตดูเหมือนจะเป็นเวกเตอร์นำส่ง แต่จากผลการทดลองในสัตว์ ก็อาจเป็นความเสี่ยงที่ทราบกันอยู่แล้วของการรักษาโดยรวม
สถานการณ์ที่เปิดเผยภายหลังทำให้นึกถึงการพัฒนาแบบ เคลื่อนที่เร็วและทำให้พัง และดูเหมือนว่าแม้ในชีววิทยาศาสตร์ขั้นสูง เมื่อมีเงินและชื่อเสียงเข้ามาเกี่ยวข้อง จริยธรรมก็ถูกละเลยได้
เหตุการณ์นี้มีปัญหาด้านจริยธรรมมากมาย แต่สิ่งที่ร้ายแรงที่สุดคือดูเหมือนว่านักวิจัยและแพทย์ได้ ลดทอนความเสี่ยงมหาศาลของการรักษา ลง นี่เป็นการบำบัดยีนที่ไม่เคยมีมาก่อนซึ่งถูกออกแบบให้ทำงานในสมอง และสิ่งที่ร้ายแรงยิ่งกว่าประเด็นเรื่องเงินคือการที่พวกเขาเพิกเฉยแม้กระทั่งผลข้างเคียงคล้ายกันที่พบในการทดลองกับลิง
https://www.reddit.com/r/Documentaries/comments/jrraz7/when_...
ตอนนั้นผู้คนต้อนรับบทความวิจัยโดยบอกว่าการรักษาใหม่จะช่วยชีวิตเด็ก ๆ และมอบความหวังให้ แต่เด็กที่ได้รับการรักษาในตอนนั้นเสียชีวิตไปแล้ว การโปรโมตว่าเป็น แสงแห่งความหวังแรก โดยไม่ยอมรับข้อเท็จจริงนั้น เป็นความอยุติธรรมร้ายแรงที่ซ้ำเติมความตายด้วยการดูหมิ่น
ต้องคำนึงด้วยว่าในจีน ผู้มีพัฒนาการล่าช้า มักถูกล้อเลียน และครอบครัวมองว่าเป็นเรื่องน่าอับอาย ไม่ได้หมายความว่าจะตำหนิพ่อแม่ แต่หมายความว่าสังคมปฏิบัติต่อภาวะพัฒนาการล่าช้าอย่างไร ส่งผลอย่างมากต่อคุณภาพชีวิตของเจ้าตัว
แม้แต่ในสหรัฐฯ ออทิซึมก็ยังถูกมองว่าเป็นโรคทางจิตเวชจนถึงทศวรรษ 1980
หมายความว่าปัญหาอยู่ที่ โครงสร้างทางสังคม มากกว่าครูคนใดคนหนึ่ง
หัตถการและการรักษาทางการแพทย์ในโลกตะวันตกถูกกำกับดูแลอย่างระมัดระวังมาก จึงช่วยชีวิตจากความล้มเหลวได้ ในขณะเดียวกันก็ทำให้การพัฒนาและนวัตกรรมช้าลง และรักษา ความผิดพลาดประเภทที่ 1 ให้อยู่ในระดับต่ำมาก จีนไม่มีขนบธรรมเนียมแบบนี้ จึงดูบ้าบิ่นจนยากจะให้เหตุผลรองรับ และทำให้ความสงสัยว่า COVID หลุดออกมาก็ยิ่งมากขึ้น
โศกนาฏกรรมเช่นนี้เตือนให้เห็นว่า ผลลัพธ์ของความล้มเหลว ก็ต้องถูกเปิดเผยให้เห็นอย่างชัดเจนพอ ๆ กับความสำเร็จ การตัดต่อยีนยังเป็นสาขาที่อายุน้อย หากผลลัพธ์เชิงลบถูกปกปิด นักวิจัยคนอื่นก็ไม่สามารถประเมินความเสี่ยงหรือปรับปรุงได้อย่างเหมาะสม
ในบรรดาเด็กที่มีโรคหายากคุกคามชีวิต น่าจะมีผู้เหมาะสมกับ การรักษาทดลองที่มีความเสี่ยงสูง แบบนี้มากกว่านี้อีกมาก จึงเป็นเหตุการณ์ที่น่าเศร้าอย่างยิ่ง
Mei ได้รับคำแนะนำให้เข้ารับการตรวจตอนอายุ 4 ขวบ เพราะพัฒนาการด้านการวาดภาพ การเขียน และภาษาช้ากว่าเด็กวัยเดียวกัน และในเดือนมีนาคม 2023 ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ภาวะพัฒนาการล่าช้าโดยรวม ซึ่งอาจมีได้หลายสาเหตุ เธอยังได้รับคำอธิบายว่าพฤติกรรมบางอย่าง เช่น การส่งเสียงแปลก ๆ อาจเกี่ยวข้องกับออทิซึมได้